국내 연구진이 암억제자 p53을 조절하는 새로운 후성유전학적 메커니즘을 규명해 향후 신개념의 암치료제를 개발할 수 있는 가능성을 열었다. 이 연구 결과는 10일 네이처 자매지인 '네이처 구조분자생물학지(Nature Structural & Molecular Biology)'에 게재됐다.

서울대 의대 윤홍덕 교수와 장현철 박사가 주도한 이번 연구는 대다수 암 발생과정에 관여하는 암억제자 p53의 활성조절 메커니즘을 연구한 결과, DNA 손상 복구를 총지휘하는 불활성화된 p53이 그 손상에 빠르게 대처하기 위해 유전자 주변 크로마틴 상에 미리 준비되어있고, 그 과정에서 '캐빈1(Cabin1)' 단백질이 중요한 역할을 담당했음을 밝혀낸 것이다. 크로마틴은 DNA가 단백질에 실처럼 감겨있는 복합체라고 보면 된다.

이번 연구는 교육과학기술부와 한국연구재단이 추진하는 '중견연구자사업 도약연구'와 '일반연구자사업 기본연구'의 지원을 받아 수행됐다.

암 억제자 p53의 크로마틴 상 조절 메커니즘 알아낸 것

암 억제자 p53은 DNA 손상 복구를 총지휘하는 단백질이다. 대부분의 암세포에서는 그 기능이 저하되어 있다. p53은 현존하는 유전자 중에서 암과 가장 밀접한 관련이 있는 것으로 알려져있지만, 평상시 크로마틴 상에서 p53의 조절 메커니즘은 그동안 잘 알려져 있지 않았다.

DNA 손상이 적절히 치료되지 않으면 노화, 세포사멸, 암 등이 발생될 수 있다. 세포 내에는 이런 DNA 손상을 빠르게 복구시키는 분자 메커니즘이 다양하게 존재한다. 윤 교수는 지난 10여 년 동안 캐빈1 단백질의 기능을 규명하는데 심혈을 기울여왔고 사이언스 등 국제적인 과학저널에 다수의 연구결과를 발표했다. 

생쥐 배아줄기세포와 암세포 이용해 연구결과 도출

이번 캐빈1 단백질 기능에 대한 심화 연구 과정에서 캐빈1 유전자 발현이 감소된 생쥐 배아줄기세포와 암세포를 이용해 캐빈1이 크로마틴 상에서 p53 활성 억제 기능을 가지고 있음을 규명했다. 연구팀은 캐빈1이 p53 활성 억제 기능을 갖는 이유는 캐빈1이 p53의 타켓 유전자 프로모터 위에 p53과 같이 결합해 주변 크로마틴 구조를 유전자 발현에 부적합하게 바꾸기 때문이라고 설명했다. 프로모터는 유전자 발현을 조절하는 DNA의 위치를 뜻한다.

연구팀은 캐빈1 단백질이 평상시에는 암 억제자 p53과 결합해 p53의 기능을 억제하지만, DNA 손상 조건에서는 신속하게 분해돼 p53을 자유롭게 풀어줘 오히려 p53의 전사활성 반응을 도와주는 기능을 가졌음을 세계 최초로 규명했다. 윤홍덕 교수는 "이번 연구는 크로마틴 상에서 p53의 후성유전학적 조절 메커니즘을 규명한 것으로, 논문 심사자들로부터 종양 억제와 관련된 p53 연구의 새로운 지평을 열었다고 평가받았다. 또한 항암제 개발 과정에서 새로운 후성유전학적 접근이 가능할 것으로 기대한다"고 말했다.

항암제 개발에 새로운 후성유전학적 접근 길 열어

후성유전학은 DNA 염기서열의 변화가 생기지 않으면서 유전자의 조절에 변화가 일어나는 것을 뜻한다. 예를 들어, 만능 줄기세포가 분화해서 근육세포로 변하는 과정에서 DNA 염기서열은 그대로 유지되지만, 유전암호와는 무관한 후성유전학적 변화에 의해 두 세포에서 발현되는 유전자의 종류와 양, 그리고 그로 인한 표현형에는 큰 차이가 생긴다. 잘 알려진 후성유전학적 변화에는 DNA의 화학적 변형(메탈화), 관련 유전자 부위의 염색질 리모델링이 있다.

또 암 억제자는 정상세포가 암세포로 변하지 않게 보호하는 유전자로, 이 유전자가 돌연변이, 손실 등으로 그 기능이 저하되면 암세포가 형성될 수 있다. 현재까지 알려진 암 억제자 중에서 가장 많은 암세포에서 기능이 저하되어 있는 유전자가 바로 p53이다.