국내 연구진이 알츠하이머병의 악순환을 가속하는 핵심 인자를 밝혀냈다.

동물실험에서 인자 조절로 치료 효과를 볼 수 있는 것도 확인해 단 하나의 표적 조절로 다양한 병리를 한꺼번에 완화할 수 있는 새 치료 전략 가능성을 열었단 기대가 나온다.

과학기술정보통신부는 기초과학연구원(IBS) 혈관연구단 정원석 부연구단장(KAIST 생명과학과 교수) 연구팀이 알츠하이머병에서 질병 진행을 연쇄 악화시키는 조절 인자인 'ERBB4'의 역할을 규명했다고 27일 밝혔다.

이번 연구는 세계 최고 권위 국제학술지 '네이처'에 이날 실렸다.

알츠하이머병은 기억력과 인지기능이 떨어지는 대표적 퇴행성 뇌질환이다.

뇌에 아밀로이드 베타가 비정상적으로 쌓여 플라크(덩어리)를 이루는 것이 주요 특징으로, 최근 이를 제거하는 방식의 치료제가 개발되기도 했다.

하지만 질병이 진행되면서 신경회로의 과도한 흥분과 시냅스 소실, 교세포 염증 반응 등 다른 비정상적 변화도 복합적으로 나타나 치료제 효과가 제한적인 상황이다.

학계에서는 이미 시작된 여러 병리 증상이 서로 영향을 주며 질병을 악화시키는 가능성을 계속 제기해 왔으나, 여전히 이를 유발하는 근본적 요인은 명확히 밝혀지지 않았다.

연구팀은 알츠하이머병 초기부터 나타나는 신경회로와 시냅스의 불균형 현상에 주목해 알츠하이머병 모델 생쥐의 해마를 분석했다.

그 결과 뇌 회로를 자극하는 흥분성 신경세포가 과도하게 활성화하고 이를 억누르는 억제성 신경세포 활성은 크게 떨어지는 것을 확인했다.

또 신경세포가 아닌 별아교세포나 미세아교세포가 흥분성 시냅스를 과도하게 제거하는 반면 억제성 시냅스는 적게 제거하면서 신경회로 불균형을 키우는 것으로 나타났다.

연구팀은 이런 원인을 찾던 중 정상 뇌의 억제성 신경세포에 존재하는 ERBB4 수용체가 특정 흥분성 신경세포 집단에서 많이 늘어난 것을 확인했다.

ERBB4는 세포막에서 외부 신호를 감지해 세포 성장과 분화, 신경세포 기능 등을 조절하는 수용체 단백질로, 정상일 때는 흥분성 신경세포에 수용체가 나타나지 않는다.

ERBB4의 영향을 확인하기 위해 연구팀이 유전자 가위 기술로 알츠하이머병 모델 생쥐의 흥분성 신경세포에서만 ERBB4를 선택적으로 제거한 결과 과도했던 흥분성 신경세포 활성은 낮아지고, 일부 억제성 신경세포 활성이 회복되는 것으로 나타났다.

또 교세포의 비정상적 시냅스 제거와 염증 반응도 완화됐고, 아밀로이드 베타 플라크 형성 면적과 수도 절반 이하로 감소하면서 기억력과 공간인지 능력도 개선됐다.

반대로 정상 생쥐의 흥분성 신경세포에 ERBB4를 발현시키자 아밀로이드 베타 플라크가 없는데도 신경회로 과흥분, 시냅스 불균형 등 알츠하이머병과 같은 병리 변화가 나타났다.

연구팀은 ERBB4가 증가하면 세포 성장과 대사를 조절하는 '엠토르'(mTOR) 신호전달 체계가 과도하게 활성화하면서 병리가 주변으로 확산하는 것도 입증했다.

실제 인간 446명 뇌 조직 분석에서도 알츠하이머병 환자의 흥분성 신경세포 내 ERBB4 발현이 늘어나 있고, 발현량이 클수록 아밀로이드 베타 플라크 축적 정도가 늘어나고 인지기능 저하가 심각한 것을 확인했다고 연구팀은 덧붙였다.

연구팀은 이런 분석을 종합해 ERBB4 변화가 단순 알츠하이머병에 동반되는 현상이 아니라 여러 병리의 연쇄 진행을 촉진하는 핵심 조절 인자임을 확인했다고 강조했다.

정 부연구단장은 26일 세종 과기정통부 청사에서 열린 브리핑에서 "유전자 치료는 이미 검증을 한 것이고 이외 방식으로도 치료제로 응용할 수 있을지를 실험 중이다"며 자신이 창업한 일리미스테라퓨틱스와 치료제 개발 협업을 진행 중이라고 설명했다.

그는 "아직 초기 단계지만 병리 현상이 워낙 확실하기 때문에 잘 조절하면 치료제까지 갈 수 있을 것이라 생각한다"고 말했다.

최근 아밀로이드 베타 기반 치료제에 대한 논란이 이어지고 있지만 중요한 원인 물질로 보고 있다고 그는 설명했다.

그는 "ERBB4 물질 증가는 아밀로이드 베타가 쌓이면서 시작되고 ERBB4가 축적을 더 가속해 연관 관계가 있다는 걸 보인 것"이라며 "일차적으로 아밀로이드 베타를 제거하는 노력과 함께 ERBB4를 정상적으로 없애는 것을 병용 치료를 하면 원인물질 2개를 제거해 많은 병리 현상이 정상으로 되돌아올 것이라고 예상된다"고 말했다.

정 부연구단장은 "이번 연구 결과는 알츠하이머병의 증폭 과정을 다각도에서 이해할 수 있는 새로운 단서"라며 "질병 악순환의 핵심 고리를 표적해 복잡·다양한 병리를 동시에 완화하는 새로운 치료 전략 개척에 기여할 것으로 기대한다"고 말했다.