울산과학기술원(UNIST)은 가장 흔한 소아암인 급성림프모구백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)의 치료 예후를 악화시키고, 항암제 반응 차이를 가르는 유전자를 규명했다고 17일 밝혔다.

UNIST 생명과학과 김홍태 교수팀은 삼성서울병원 유건희 교수, 부산대 의과대학 김윤학 교수팀과 함께 급성림프모구백혈병 환자 유전체 데이터를 분석한 결과, 다른 유전자들 발현을 조절하는 전사인자 단백질인 'ZNF184' 유전자가 암세포의 DNA 복구 시스템을 마비시켜 질병을 악화시킨다는 사실을 밝혀냈다.

급성림프모구백혈병은 미성숙 림프구가 급증하는 혈액암으로, 소아암 중 치료 성적이 좋은 편이지만 일부 환자는 재발을 겪거나 항암제 내성이 생긴다.

연구팀은 암세포가 DNA 손상을 고치고 견디는 방식이 이런 차이와 관련이 있을 것으로 보고 연구했다.

연구 결과, ZNF184 단백질은 DNA 이중가닥 손상이 제대로 복구되지 못하게 방해하는 역할을 한다.

DNA 두 가닥 모두에 손상이 생기면 BRCA1 같은 복구 단백질이 손상 부위로 모여 상동재조합이라는 정밀 복구를 진행하지만, ZNF184가 활성화되면 이 단백질들이 손상 부위에 충분히 모이지 못하는 것이다.

연구팀은 "상동재조합 복구가 완전히 막히면 세포가 죽지만, ZNF184는 정밀 복구가 어긋난 상태로 손상을 안고 살아남도록 진화시키는 역할을 하는 셈"이라고 설명했다.

실제 환자의 유전체 데이터를 분석한 결과, ZNF184 과발현 환자군은 전체 생존율도 낮은 것으로 나타났다.

또 처음 진단받았을 때는 ZNF184 발현량이 매우 높았다가 치료를 통해 암세포가 사라진 '임상적 관해' 상태가 되면 급격히 낮아졌고, 이후 질병이 '재발'하면 다시 발현량이 치솟는 등 질병 진행 경과와 밀접히 연동되는 패턴을 보였다.

연구팀은 ZNF184 과발현 특성을 역이용하면 암세포만 골라 죽일 수 있는 합성치사 전략을 쓸 수 있다고 설명했다.

합성치사는 하나의 약점만 있을 때는 세포가 살아남지만, 두 가지 약점이 동시에 겹치면 세포가 버티지 못하고 죽는 현상이다.

ZNF184 과발현 백혈병은 이미 상동재조합 복구 기능이 약해진 상태인데, 여기에 단일가닥 손상 복구 경로까지 막아 암세포가 손상을 견디지 못하게 만드는 것이다.

DNA 단일가닥 손상 복구를 억제하는 항암제 올라파립을 백혈병 세포주에 처리하자, ZNF184 과발현 세포에서 생존율이 더 크게 낮아졌으며, 환자 유래 세포에서도 이러한 효과가 확인됐다.

특히 임상에서 흔히 쓰는 세포독성 항암제인 독소루비신과 올라파립을 병용했을 때 백혈병 세포를 죽이는 효과가 더 커졌다.

올라파립은 BRCA(브라카) 유전자 변이가 있는 유방암, 난소암 환자 등에 쓰는 표적항암제다.

연구팀은 "고위험군 백혈병 환자를 미리 선별할 수 있는 유전적 지표(바이오마커)를 확보함과 동시에, 암세포 취약점을 찔러 정상 세포 타격은 줄이고 암세포만 죽이는 안전한 맞춤형 정밀 의료의 초석을 마련했다는 점에서 큰 의미가 있다"고 밝혔다.

이번 연구는 산업통상자원부, 서울대학교, 한국연구재단 지원을 받아 이뤄졌으며, 연구 결과는 옥스퍼드대 출판부가 발행하는 국제학술지 '뉴클레익 애시드 리서치'(Nucleic Acids Research)에 지난 10일 정식 출판됐다.