고령인구가 증가하면서 노인성 질환인 파킨슨병도 점차 증가할 것으로 예측되고 있다. 파킨슨병은 대표적인 퇴행성 뇌질환 중 하나로, 그 증상은 몸이 경직되거나 운동신경이 완만해지는 등 몸의 움직임이 둔해지는 것으로 시작된다.

파킨슨병에 대한 연구가 활발해지고 있는 가운데 국내 연구진이 이에 대한 퇴행성 뇌질환 발생기전을 밝혀 관심을 받고 있다. 건국대학교 이승재 의생명과학과 교수 연구팀이 뇌조직에 존재하는 면역세포에서의 뇌염증 반응에 관여하는 단백질 정체를 밝힘으로써 이들 단백질을 제어하는 방식의 뇌질환 치료 가능성을 제시한 것이다.

뇌염증 증상에 대한 새로운 보고

뇌염증 반응이란 알츠하이머와 파킨슨 병 등 대부분의 퇴행성 뇌질환에서 나타나는 대표적인 병리현상 중 하나로, 뇌염증 반응에 의해 면역세포로부터 생산되는 염증성 사이토카인(cytokine)이나 산화물질 등 염증매개물질에 의해 신경세포 사멸이 촉진된다.


이승재 교수팀이 이번 연구를 통해 주목한 것은 알파-시뉴클린 단백질이다. 이는 신경세포에서 발현되는 단백질로서 루이소체와 루이신경돌기의 주 구성물질로 파킨슨병을 비롯, 알츠하이머와 루이소체 치매 등 다양한 퇴행성 뇌질환의 발병 및 진행과 밀접한 연관성을 갖는 것으로 알려져 있다.

“퇴행성뇌질환에 걸린 뇌 조직에서 공통적으로 발견되는 병리학적 특징으로 신경세포의 사멸이외에도 특정 단백질의 비정상적 응집과 주변 뇌 조직에서의 염증반응을 들 수 있다. 파킨슨병과 루이소체 치매, 그리고 상당수의 알츠하이머 치매에서 ‘알파-시뉴클린’ 이라는 단백질의 비정상적 응집이 발병에 중요한 역할을 하리라 여겨지고 있는데, 본 연구 이전까지는 알파-시뉴클린과 뇌염증 반응의 관계에 대해 잘 알려져 있지 않았다.”

이승재 교수팀은 신경세포에서 분비된 알파-시뉴클린이 뇌염증세포인 미세아교세포를 활성화해 염증반응을 일으킨다는 사실을 밝혔다. 나아가 이 과정에서 미세아교세포의 세포막에 존재하는 톨유사수용체2가 알파-시뉴클린의 수용체로서 염증반응에 중요한 역할을 한다는 사실을 증명했다. 토유사수용체란 병원체를 인식해 포식세포가 병원체를 제거하고 염증반응을 일으키도록 하는 수용체다.

신경세포 내부에서 발생하는 특정 단백질 응집체가 염증세포의 특정 수용체를 활성화시키는 기전을 보인 최초의 예라는 점에서 이번 연구는 학문적 의미가 매우 크다는 평가를 받고 있다.

최근 인구의 고령화가 급속히 진행되면서 퇴행성 뇌질환에 대한 연구는 매우 필수적이고 또 필요한 것이 됐다. 하지만 그 발병이나 진행 기전에 대해서는 구체적인 이해가 부족해 여전히 큰 숙제로 남겨진 상태다. 퇴행성뇌질환에 대한 연구가 어려운 점은 감염성 질환 같은 병과 달리 그 원인이 뚜렷하지 않다는 점에 있다.

“퇴행성뇌질환의 경우 일반적인 감염성 질환과 달리 여러 요소가 조금씩 기여해 병이 발생하고 진행되는 것으로 알려져 있다. 여러 요소가 같이 작용해 병을 일으킨다는 점이 퇴행성뇌질환 연구의 어려운 점이다. 또한 암과 같은 질병과 달리 병이 진행되는 조직을 얻을 수 없다는 점 역시 이 연구를 어렵게 하는 요인이다. 퇴행성 뇌질환은 병이 발생한 조직·세포가 사멸돼 없어지기 때문에 병에 걸린 세포에서 무슨 일이 일어나는지 연구하기가 힘들다는 어려움이 있다. 때문에 퇴행성뇌질환의 과정을 그대로 복사해 보여주는 세포 및 동물모델이 필요함에도 불구, 아직 이상적인 실험모델이 없다는 점이 이 분야의 중요한 문제라고 할 수 있다.”

사실 이승재 교수팀의 연구 이전까지 알파-시뉴클린과 뇌염증 반응의 관계는 크게 연결 지어지지 않았다. 하지만 이승재 교수팀은 이에 대한 가설을 세운 후 본격적인 연구를 통해 이번 결과를 얻어 냈다. 타 연구과제의 경우 기존의 가설과 이론 등을 조합해 경우의 수를 세워볼 수 있으나, 이번 연구는 기존 연구가 거의 전무한 상태나 다름없었기에 방대한 데이터세트를 이용하는 수밖에 없었다.

“소위 말하는 컴퓨테이셔널 바이올로지(computational biology) 혹은 시스템 생물학(systems biology) 기법을 이용했다. 무작위로 얻은 대량의 데이터와 기존의 공용 데이터베이스에 있는 방대한 양의 데이터를 컴퓨터 알고리즘으로 분석해 가장 가능성이 높은 시그널링 모델을 구축하는 방식으로 가설을 유출해 냈다.”

톨유사수용체2가 알파-시뉴클린의 수용체로서 미세아교세포의 활성화를 매개할 것이라는 가설을 세우고 톨유사수용체2가 제거된 생쥐를 관찰한 결과 연구팀은 한 가지 결과를 얻을 수 있었다. 신경세포로부터 분비된 알파-시뉴클린이 뇌조직의 면역세포 표면에 존재하는 톨유사수용체2의 신호전달체계를 활성화시켜 주변 신경세포로 손상이 확장, 염증반응이 일어난다는 사실을 알아낸 것이다.

“실험 결과 정상 생쥐와 달리 톨유사수용체2가 제거된 생쥐는 알파-시뉴클린의 분비에도 불구하고 미세아교세포가 활성화되지 않았다. 또한 염증성 사이토카인 등의 염증매개물질의 생산도 일어나지 않음을 관찰할 수 있었다. 이를 통해 뇌염증반응에 톨유사수용체2가 필수임을 확인한 것이다.”

의문으로 시작된 연구, 새로운 방향 제시


더불어 연구팀은 자물쇠와 열쇠처럼 톨유사수용체2에 알파-시뉴클린이 직접 결합함을 확인했다. 특히 단량체나 단백질 응집체인 피브릴 형태가 아닌 베타-쉬트 구조의 알파-시뉴클린 중합체만이 수용체에 결합해 활성화시킴을 밝혀냈다.

“알츠하이머병이나 파킨슨병 등 대부분의 퇴행성뇌질환이 발생하는 과정에서 정상적인 단백질이 베타-쉬트라는 구조로 변형이 일어난다는 사실은 이미 알려져 있었다. 베타-쉬트를 가지는 단백질의 응집체는 수를 셀 수 없을 정도로 다양한 형태를 갖는다고 생각되는데 이중 어떤 형태의 응집체가 병과 관련이 있는지, 또 이들이 어떤 기전에 의해 발병에 관여하는지의 문제가 뇌질환 분야에서 가장 중요한 문제 중 하나로 인식되고 있다. 우리 연구에서는 이들 응집체 중 올리고머(oligomer)라는 특정한 형태의 중합체가 톨유사수용체2를 활성화해 뇌염증을 일으킨다는 사실을 증명함으로써 기존의 문제 해결에 한 단계 더 다가서는 계기를 마련했다.”

그렇다면 이승재 교수팀은 이번 연구를 어떻게 시작하게 됐을까. 사실 이 교수팀의 연구실은 그동안 뇌염증에 특별히 관심을 가져오지 않았다. “퇴행성뇌질환은 하나의 기전에 의해 발생한다기 보다 여러 기전이 상호작용하며 발생한다고 생각한다. 그 중 뇌염증 반응도 중요한 부분으로 여겨지고 있는데, 수년 전 신경세포 내부에 갇혀 있어야 하는 단백질로 알려진 알파-시뉴클린이 신경세포 외부로 분비된다는 사실을 우리 연구팀이 증명한 이후 이들이 비정상적으로 세포외부에 존재함으로써 주변의 염증세포를 자극하지 않겠는가, 하는 의문을 가지게 돼 연구를 시작하게 됐다.”

이처럼 의문에서 연구를 시작해 지금의 좋은 결과를 가져올 수 있었지만 그 과정 가운데에는 여러 시행착오도 거쳐야 했다. 특히 연구팀은 그동안 세포생물학과 단백질 생화학적인 접근 방법으로 퇴행성뇌질환을 연구해왔는데, 이번 연구에서는 동물모델을 이용한 연구가 필수였기에 연구에 참여한 대학원생과 공동연구자들이 많은 노력을 기울여야 했다. “연구를 하다 보면 종종 익숙지 않은 새로운 연구시스템을 도입해야 하는데 문제를 해결하고자 하는 의지로 난점을 극복할 수 있었다.”

이승재 교수팀의 이번 연구는 앞으로 퇴행성 뇌질환의 다양한 치료법에 활용될 가능성을 제시했다. 대부분의 퇴행성 뇌질환에서 뇌염증 반응이 일어나고 있는 만큼 이 교수팀의 연구모델이 여러 뇌질환에 일반적으로 적용될 수 있는 원리로 제시되고 있다. 이렇게 된다면 본 연구는 파킨슨병과 루이소체 치매뿐 아니라 알츠하이머병, 헌팅튼병, 루게릭병 등 여러 가지 뇌질환에 적용될 수 있는 기전으로 작용할 수 있다.

“이번 연구는 그동안 신경세포 내부에서 뇌질환을 일으키는 것으로 알려져 있던 알파-시뉴클린 단백질이 신경세포를 나와 주변의 염증세포에 작용함으로써 뇌염증 반응을 일으킨다는 점을 증명했다. 이로써 신경세포와 염증세포간의 상호작용에 대한 새로운 개념을 제시한 것에 학문적 의의가 있다. 또한 신경세포에서 분비된 알파-시뉴클린 중합체와 톨유사수용체2가 파킨슨병 및 관련된 치매질환의 치료법 개발을 위한 타깃이 될 수 있음을 제시한 점이 신약개발의 측면에서 중요한 가치를 갖는다고 볼 수 있다.”