의약품 등에서 흔히 쓰이는 신약 개발 주요 소재인 피리딘 화합물을 손쉽게 만들 수 있는 합성법이 개발됐다.

과학기술정보통신부는 기초과학연구원(IBS) 분자활성 촉매반응 연구단 홍승우 단장 직무대행(KAIST 화학과 교수) 연구팀이 피리딘 구조 내 질소의 위치를 바꿔 주변 치환기 상대적 위치를 조절하는 '질소 원자 전위' 합성법을 개발했다고 18일 밝혔다.

이번 연구는 이날 세계 최고 권위 국제학술지 '네이처'에 발표됐다.

◇ 치환기 대신 질소를 옮긴 '역발상'…피리딘 합성 난제 풀어

피리딘은 탄소 원자 5개와 질소 원자 1개로 구성된 육각형 고리 구조 분자다. 의약품 등 다양한 화학 물질의 기본 골격으로 쓰인다.

피리딘은 같은 구성의 치환기가 붙어 있어도 질소와 치환기의 상대적 위치에 따라 분자의 물리화학적 성질과 생물학적 활성이 크게 달라지는 특성을 가진다.

치환기는 분자 기본 골격에 붙어 분자의 화학·물리 성질에 영향을 주는 원자나 원자단을 뜻한다.

그 때문에 신약 개발에서는 질소 위치만 조금씩 다른 이성질체를 만들어 기능을 비교하는 과정이 필수적이다.

위치 이성질체는 구성 원자와 치환기는 같지만, 특정 원자나 치환기 위치가 서로 다른 화합물이다.

하지만 기존에는 피리딘 고리에 붙은 치환기 위치를 바꾸기 어렵다고 여겨졌고, 원하는 배치의 이성질체를 얻으려면 각각에 맞는 물질과 합성 경로를 설계해 처음부터 따로 만들어야 했다.

완성된 분자에서 치환기만 다른 자리를 옮기는 전략도 치환기 종류에 따라 반응 조건이 달라 여러 치환기가 있는 복잡한 분자는 적용이 사실상 불가능했다.

연구팀은 치환기를 옮기는 대신 기준점인 질소의 자리를 바꾸는 역발상을 제시했다.

치환기를 그대로 둔 채 질소의 위치를 바꾸면 질소를 기준으로 여러 치환기의 위치 관계가 한꺼번에 바뀌는 셈이기 때문이다.

연구팀은 외부 질소 공급원으로부터 새 질소를 고리에 삽입한 뒤 기존 질소를 제거하는 방법을 고안했다.

6원자 구조 고리가 일시적으로 7원자 고리로 확장됐다 다시 재배열되며 질소 위치가 달라진 새로운 피리딘이 형상되는 방식이다.

동위원소 추적에서는 새로 투입된 질소가 고리에 남고 기존 질소가 기체로 배출되는 것이 확인됐다.

◇ 최대 수율 88%…시판 항암제·소염진통제로 적용 확대

연구팀은 이를 활용해 치환기가 하나인 것부터 두 개 이상 복잡한 구조 등에서 질소 위치를 자유롭게 바꾸는 데 성공했다.

반응 조건을 최적화하면 이성질체 합성 수율은 88%로 높았고, 반응물의 양을 10밀리몰(m㏖)로 늘린 실험에서 74% 수율을 유지해 대량생산 가능성도 높였다.

특히 실제 시판 중인 항암제와 소염진통제에도 이 기술을 적용해 질소 위치만 다른 새 약물 후보 분자들도 합성해냈다.

또 연구팀은 같은 출발 물질도 사용 용매에 따라 형성되는 위치 이성질체 비율이 달라진다는 점도 발견했다.

용매에 따라 화학반응에 필요한 최소 에너지인 에너지 장벽 높이가 달라지기 때문으로, 용매 조건 조절만으로도 원하는 특정 위치 이성질체를 합성할 수 있음을 보였다고 연구팀은 설명했다.

홍 직무대행은 "기존 방식에서 벗어나 핵심 골격 안의 원자 위치 자체를 바꿔보자는 발상의 전환에서 출발한 연구"라며 "완성된 분자의 핵심 골격을 원자 수준에서 직접 편집해 물성과 약효 변화를 다각도로 탐색하고, 신약 후보 물질의 발굴 범위를 획기적으로 넓히는 데 기여할 것"이라고 말했다.