오가노이드 기반 재생치료제 개발 현황과 전망

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오가노이드 기반 재생치료제 개발 현황과 전망
[KFRM 푸름이야기] 제4회 : 신개념 재생치료제, 오가노이드

2022.10.20 09:00 범부처재생의료기술개발사업단

글 : 오가노이드사이언스 유종만 대표

오가노이드는 장기를 뜻하는 organ과 유사함을 뜻하는 접미사인 –oid를 합쳐서 만든 신조어로 실험실에서 인위적으로 만든 3차원 미니 장기를 의미하며, 장기의 세포 구성, 구조 및 기능적 특이성을 재현합니다.

오가노이드는 실제 장기와의 유사성을 활용한 질병 모델과 조직 재생능을 활용한 재생치료제 두 가지 측면에서 활용이 가능합니다. 오가노이드 기반의 재생치료제는 오가노이드를 직접 손상된 조직에 이식하여 조직 손상을 복구할 수 있는 근원적 치료제가 될 수 있어 새로운 개념의 재생치료제로 각광받고 있습니다.

최초로 오가노이드 재생치료제의 개념을 본격적으로 도입한 연구는 네덜란드 Hans Clevers와 일본 Watanabe Mamorou 연구진이 2012년 Nature Medicine에 발표한 논문으로 장 오가노이드를 염증성 장질환 동물모델에 이식하여 그 치료 효과를 확인한 것이었습니다 [1].

이 오가노이드 재생치료제는 기존 재생치료제와 다음과 같은 차별화된 장점을 가지고 있습니다.

○ 세포 확보가 용이합니다: 오가노이드 생성에 필요한 조직은 대부분 생검으로 쉽게 채취할 수 있으며 필요한 양이 극소량이기 때문에 공여자에게 부담이 없는 시술로 확보가 가능합니다.

○ 대량으로 증식할 수 있습니다 : 오가노이드는 체내와 유사한 배양 환경을 제공받기 때문에 성체조직을 활용함에도 불구하고 장기간 대량 배양이 가능해 치료제로써 제공이 용이합니다.

○ 조직 특이 세포로의 분화능이 우수합니다 : 오가노이드 내 조직 특이 성체줄기세포는 해당 장기나 조직으로의 분화능이 우수하여 이식 시 직접적인 조직 재생을 유도할 수 있으므로 재생치료 효과를 극대화시킬 수 있습니다.

○ 오가노이드가 이식된 체내 부위는 안전합니다 : 오가노이드는 성체줄기세포를 활용하기 때문에 종양형성의 위험성이 매우 적으며 병변 부위에 직접이식을 하기 때문에 타 장기로의 이동 및 분포 가능성이 낮고 자가세포를 활용할 경우 면역거부 위험이 없습니다.

○ 오가노이드 이식 시술이 안전합니다 : 오가노이드를 이용하는 치료제의 적응증이 대부분 국소 이식이며 내시경, 초음파 등을 활용해 최소 침습적으로 이루어지기 때문에 환자 친화적입니다.

[그림 1] 오가노이드 기반 재생치료제의 장점 ⓒ오가노이드사이언스

[동영상] 오가노이드 기반 재생치료제 개념 (https://youtu.be/8U02JQivf30)

장 오가노이드 재생 치료제

앞서 설명한 장 오가노이드 재생치료제의 첫 번째 연구 결과를 냈던 Tokyo Medical and Dental University의 Watanabe Mamoru 교수팀은 오가노이드 재생치료제 임상 개발에 가장 먼저 진입하였습니다. 2020년에는 임상 적용을 위한 제조 및 품질관리 확립을 마치고 임상 시험을 위한 IND (Investigational New Drug) 승인을 받았으며, 올 2022년에는 궤양성 장염 환자를 대상으로 한 임상시험에 진입한다고 밝혔습니다.

국내 오가노이드 재생치료제 개발의 선도 기업인 오가노이드사이언스社는 비임상 시험을 통해 장 오가노이드의 방사선 직장염에서의 치료효과를 입증한 바 있습니다 [2]. 골반 방사선 치료 후 발생하는 방사선 직장염은 근본적 치료법이 없는 질환이지만 동물 모델에 이식했을 때 성공적인 장 조직 재생을 통해 근본적 치료가 가능함을 보여주었습니다. 오가노이드사이언스社는 본 연구 결과를 바탕으로 연구자 주도 첨단재생의료 임상연구에 진입하여 국내 최초 오가노이드 재생치료제 환자투여가 조만간 이루어질 전망입니다.

[그림 2] 방사선 직장염 모델에서 장 오가노이드 이식에 의한 재생 유도 연구 (Jee J. et al., Biomaterial, 2021 [4]) ⓒ오가노이드사이언스

침샘 오가노이드 재생 치료제

장 오가노이드의 개발과 더불어 침샘 오가노이드를 활용한 구강 건조증 치료 연구 역시 전세계적으로 활발히 진행 중에 있습니다. 구강 건조증은 두경부 질환을 위한 방사선 치료, 쇼그렌 증후군 등 다양한 원인으로 발생하며 침 분비 저하로 야기되는 구강 내 감염, 치아 손상 등 여러 증상을 유발하지만 근원적 치료법이 없어 재생치료만이 유일한 치료법이 될 것이라 기대하는 질환입니다. 네덜란드의 University of Groningen의 Robert P. Coppes 교수팀은 침샘 조직으로부터 침샘 오가노이드를 제작하여 방사선 침샘 기능 저하 마우스 모델에 이식해 침 분비량 개선 효과를 확인하였고, 현재 Hans Clevers 연구팀과 함께 2021년 상반기 IND 승인을 받았으며 하반기에는 임상시험에 진입할 예정이라고 밝혔습니다 [3].

국내 오가노이드사이언스社 역시 방사선 치료 및 쇼그렌 증후군 연관 구강건조증을 타겟으로 한 침샘 오가노이드 기반 재생 치료제를 개발하고 있으며 제조공정개발을 마치고 2023년 임상시험에 진입할 예정입니다.

[그림 3] 구강 건조증의 증상 및 치료제 현황 (오가노이드사이언스社 제공) ⓒ오가노이드사이언스

뿐만 아니라, 오가노이드사이언스社에서는 장 오가노이드, 침샘 오가노이드 이외에도 간, 눈물샘, 담도, 갑상선, 췌장 등 다양한 오가노이드가 재생치료제로써의 가능성을 보여주며 연구 개발에 매진 중에 있습니다.

끝으로 오가노이드 재생치료제 상용화를 위해서는 우수한 효능의 치료제 개발뿐만 아니라 인체에 사용이 가능한 생산 공정 개발도 함께 진행되어야 할 것으로 생각됩니다. 이에 따라 오가노이드사이언스社에서는 2021년 말 오가노이드 재생치료제 전용 GMP 시설을 완공하여 임상 진입을 위한 준비를 마쳤습니다.

[그림 4] 오가노이드사이언스社의 오가노이드 재생치료제 전용 GMP 시설 ⓒ오가노이드사이언스

앞서 기술한 바대로 손상 조직에 이식되어 직접적인 재생을 유도할 수 있는 오가노이드는 다양한 질병의 근원적 치료법을 제공할 수 있습니다. 우리나라는 그간 줄기세포 치료제로 다져온 인프라를 바탕으로 오가노이드 재생치료제 분야를 선도함으로써 글로벌 재생치료 분야에서 다시 한번 선도적 위치를 선점할 기회를 얻을 수 있을 것으로 전망됩니다.

1. Yui S, Nakamura T, Sato T, Nemoto Y, Mizutani T, Zheng X, Ichinose S, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Clevers H, Watanabe M. Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5⁺ stem cell. Nat Med. 2012 Mar 11;18(4):618-23. doi: 10.1038/nm.2695.
2. Jee J, Park JH, Im JH, Kim MS, Park E, Lim T, Choi WH, Kim JH, Kim WR, Ko JS, Jeong SY, Ko SY, Lee JI, Lee KJ, Jeon H, Seo JH, Hwang DY, Shin HS, Yoo J. Functional recovery by colon organoid transplantation in a mouse model of radiation proctitis. Biomaterials. 2021 Aug;275:120925. doi: 10.1016/j.biomaterials.2021.120925. Epub 2021 May 29.
3. Pringle S, Maimets M, van der Zwaag M, Stokman MA, van Gosliga D, Zwart E, Witjes MJ, de Haan G, van Os R, Coppes RP. Human Salivary Gland Stem Cells Functionally Restore Radiation Damaged Salivary Glands. Stem Cells. 2016 Mar;34(3):640-52. doi: 10.1002/stem.2278.

* 이 글은 범부처재생의료기술개발사업단으로부터 제공받았습니다.

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