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카스파아제 6, 인터페론 조절 인자 '세포핵 진입' 방해→바이러스 복제 촉진
카스파아제(caspase)는 프로그램 세포사에 꼭 필요한 프로테아제(proteaseㆍ단백질 분해 효소)다.
카스파아제가 활성화하면 세포 구성 요소가 분해되면서 세포 사멸이 일어난다.
주변에 피해를 거의 주지 않는 이런 유형의 프로그램 세포사는 병원체 감염이나 스트레스로부터 유기체를 보호하는 데 중요한 역할을 할 수 있다.
실제로 카스파아제 결핍은 종양 발생의 원인이 되기도 한다.
하지만 일부 카스파아제가 지나치게 활성화하면, 알츠하이머병 등 신경 퇴행 질환에서 나타나듯이 과도한 프로그램 세포사를 유발한다.
신종 코로나(SARS-CoV-2), 메르스(MERS-CoV), 사스(SARS-CoV-1) 등 코로나 계열 바이러스가 숙주 세포의 카스파아제 6(시스테인-아스파르트산 프로테아제 6)를 자기 복제에 이용한다는 연구 결과가 나왔다.
전염력이 강하고 증세가 심한 이들 코로나바이러스가 감염하면 숙주 세포의 바이러스 방어 체계를 역이용해 증식한다는 뜻이다.
원래 카스파아제 6는 바이러스의 감염 확산을 막는 ‘세포 자살’, 즉 ‘아포프토시스'(apoptosis)를 실행하는 데 필요하다.
일종의 프로그램 세포사인 아포프토시스는 세포의 팽창과 균열, 세포막 변화, 핵 단편화, 염색체 절단 등으로 세포가 죽는 걸 말한다.
갑작스러운 피해로 세포가 죽는 괴사((Necrosis)와 달리 아포프토시스는 생물체에 해를 끼치지 않고 오히려 생명 주기에 유리한 작용을 한다.
홍콩대 의대 과학자들이 수행한 이 연구 결과는 지난 3일(현지시간) 저널 ‘네이처'(Nature)에 논문으로 실렸다.
‘코로나 팬데믹’을 몰고 온 신종 코로나바이러스의 전파력과 병원성은 앞서 출현한 사스(중증급성호흡기증후군)나 메르스(중동호흡기증후군) 바이러스와도 다르다.
그런데 이들 코로나바이러스 중 어느 것에 감염돼도 상당한 규모의 아포프토시스가 일어난다.
이들 코로나바이러스의 감염과 숙주 세포의 아포프토시스 사이에 무언가 연관성이 있음을 시사한다.
코로나바이러스가 감염하면 RNA에 담긴 유전 물질의 자극으로 숙주 세포에서 인터페론이 분비된다.
인터페론은 감염 세포 내에서 바이러스 복제가 일어나는 걸 억제하고, 주변의 멀쩡한 세포로 바이러스가 퍼지는 걸 축소한다.
감염된 숙주세포의 아포프토시스도 바이러스의 ‘복제 공장'(factories of viral replication)이 되는 걸 스스로 차단하는 의미가 있다.
다시 말해 감염 세포의 아포프토시스와 인터페론 반응은 가장 중요한 바이러스 방어 메커니즘이다.
인간을 비롯한 동물의 세포에 바이러스가 침입했을 때 아포프토시스를 촉발하는 게 바로 카스파아제다.
홍콩 의대 연구팀은 카스파아제 6가 코로나바이러스 복제에 미치는 영향을 확인하기 위해 배양 세포주( cell line), 인간의 폐 조직, 장(腸) 오르가노이드, 동물 모델 등에 실험했다.
생쥐 모델에 카스파아제 6 억제 화학물질을 쓰자 메르스 바이러스의 복제가 극적으로 제한됐고, 33.3%였던 생존율이 80%로 올라갔다.
카스파아제 6 유전자를 제거한 생쥐도 메르스 바이러스 복제와 폐 조직 손상이 현격히 감소했다.
신종 코로나에 감염된 햄스터에 카스파아제 6 억제제를 투여하자 역시 바이러스 복제와 폐의 염증 손상이 크게 줄었다.
연구팀은 코로나바이러스가 카스파아제를 복제에 이용하는 메커니즘도 확인했다.
카스파아제 6는 숙주세포의 인터페론 반응을 차단하는 기폭제 역할을 했다.
카스파아제 6가 코로나바이러스의 뉴클레오캡시드를 쪼개면 여기서 생긴 단백질 조각이 IRF3(인터페론 조절 인자 3)의 세포핵 진입을 막았다.
다시 말해 코로나바이러스의 뉴클레오캡시드 단백질 조각이 인터페론의 길항제 역할을 했고 이것이 바이러스 복제를 촉진했다.
뉴클레오캡시드(nucleocapsid)는 바이러스의 핵산과 그것을 둘러싼 단백질 막을 말한다.
이번 연구는 어떻게 코로나바이러스가 인간 세포의 방어 체계를 무력화하고 위험한 병원체로 진화했는지 보여줬다.
카스파아제 6가 치료제 개발의 유력한 표적으로 부상한 건 두말할 필요도 없다.
이 효소를 표적으로 치료제를 개발하면 지금까지 인간에게 감염하는 것으로 알려진 모든 코로나바이러스에 적용할 수 있다고 연구팀은 강조했다.
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