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국내 연구팀이 암의 성장과 전이에 관여하는 혈관신생을 억제하는 물질을 개발해 암 치료의 새로운 전기를 마련했다.
카이스트 생명과학과 고규영 교수팀은 기존 혈관생성인자(VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor)이외에 또 다른 성장인자(안지오포이에틴-2, Ang2)가 혈관신생을 촉진한다는 사실을 규명, 두 인자를 효과적으로 차단하는 ‘이중혈관생성 차단제’를 개발하는 데 성공했다. 이번 연구결과는 과학저널 ‘캔서 셀(Cancer Cell)’ 최신호에 게재됐다.
혈관신생(안지오제네시스, Angiogenesis)은 암세포의 성장과 전이에 필수적 역할을 담당하기 때문에 혈관신생의 기작을 조절하는 방법은 암 치료의 한 방법이 될 수 있다.
VEGF는 혈관신생을 유도하는 대표적 혈관생성인자로써 VEGF 차단제는 항암치료제이기는 하지만 환자에 따라 오히려 암을 촉진하는 사례가 보고돼 그간 난제로 지적됐다. 연구팀은 VEGF와 또 다른 혈관생성인자인 Ang2를 동시에 차단하는 물질을 개발함으로써 이 같은 문제점을 극복했다.
정상적 생리작용 혈관신생, 암세포 영양분 독식으로 정상세포 아사
암의 생성과 전이에 필수적인 혈관신생이란 무엇이며 어떻게 암을 정복하는 데 활용될 수 있는지 살펴보자.
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혈관신생은 기존 혈관으로부터 새로운 혈관이 생성되는 기작이며 정상적인 생리작용으로 발생과정과 상처치유, 여성의 생식 주기에 중요한 역할을 한다. 세포는 생존을 위해 혈관으로부터 산소와 영양분의 공급을 요구하는데 이를 위해 세포는 혈관으로부터 산소의 확산범위에 해당하는 약 100 마이크로미터(μm) 이내에 존재한다. 이 범위에서 벗어난 세포들은 생존을 위해 새로운 혈관의 생성이 필요한데 이 과정을 혈관신생이라고 일컫는다.
암세포는 정상 세포가 오작동으로 인해 죽지 않고 무한 증식하는 세포를 말한다. 무한 증식하는 암세포 역시 생존하기 위해서는 새로운 혈관이 필요하다. 암세포는 혈관신생을 통해 영양분을 공급받는데 문제는 이로 인해 주위 정상세포가 정상적으로 공급받아야 할 영양분까지 암세포가 독식한다는 점이다. 결과적으로 주위 정상세포는 아사한다.
과학자들이 암 치료 전략으로 주목한 점은 혈관신생의 시작 포인트이다. 인체 내에서 혈관신생을 유도하는 물질, 즉 혈관생성인자를 적절히 통제할 수 있다면 혈관신생을 억제할 수 있고 결과적으로 암세포의 성장을 차단할 수 있기 때문이다.
혈관신생 유도 혈관생성인자 차단제 암 치료 응용
암세포는 무한증식을 통해 세포를 지속적으로 만드는 데 암세포가 자신의 생존에 필요한 혈관이 부족할 경우, 혈관생성인자를 분비함으로써 인체 내 혈관신생을 촉발한다.
이렇게 분비된 혈관생성인자가 혈관신생을 진행하기 위해서는 혈관세포와의 결합이 이뤄져야 한다. 세포 내에서 보통 혈관생성인자와 같은 단백질과 세포의 결합은 세포 표면에 위치한 수용체(리셉터, Receptor)를 통해 이뤄진다.
해당 단백질과 목표 세포 수용체는 상호간 특이적 결합을 한다. 혈관생성인자가 혈관세포 수용체와 결합하면 혈관세포는 혈관신생을 진행함으로써 새로운 혈관이 생성되는 것이다.
과학자들은 혈관생성인자와 혈관세포의 결합 과정에 주목했다. 혈관생성인자와 혈관세포 수용체 결합을 통제해 암세포의 성장을 막는다는 전략이다.
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이러한 전략으로는 항체를 이용하는 방법과 구조적 유사체를 이용하는 방법 등이 개발됐다. 항체는 인체에서 병원균이 침투하면 병원균의 특정 부분을 인식해 특이적으로 결합하는데 특이성과 결합력이 매우 높다. 이점에 착안 혈관생성인자의 특정 부분을 인식하는 항체를 개발하는 방법을 구사한다.
혈관생성인자의 특정부위를 인식하는 항체를 개발해 인체에 투입하면 이 항체가 혈관생성인자와 결합함으로써 혈관생성인자는 목표 혈관세포 수용체와 결합을 할 수 없게 된다.
한편 혈관세포 수용체와 구조적으로 비슷한 구조적 유사체를 만들면 이 유사체가 혈관생성인자와 결합함으로써 혈관생성인자와 수용체 결합은 붕괴된다.
국내연구팀이 개발한 신물질은 바로 이 구조적 유사체 전략을 활용했다. 연구팀은 VEGF와 결합하는 수용체 단백질 조각과 Ang2에 결합하는 수용체 단백질 조각을 융합해 ‘이중 혈관생성 차단단백질’을 만들었다. 즉 연구팀이 만든 이중차단제는 VEGF와 Ang2와 결합함으로써 이들이 원래 결합해야 할 혈관세포 수용체와의 결합이 차단된다.
연구팀은 동물모델실험에서 VEGF만을 차단했던 기존의 방법보다 암 성장에 있어서는 2.1배 암 전이에 있어서는 6.5배의 효과가 있었다고 보고했다.
VEGF는 ▲VEGF-A ▲VEGF-B ▲VEGF-C ▲VEGF-D 등의 VEGF 패밀리로 구성돼 있으며 혈관세포는 VEGFR1과 VEGRR2 등의 수용체를 갖고 있다. VEGF는 주로 VEGFR2 수용체와 결합해 혈관신생을 유도하는 것으로 알려졌다. VEGF는 발생과정의 혈관생성과 암세포 혈관신생 전반에 있어서 중요한 역할을 한다. 신장암, 폐암, 유방암, 난소암 등 대부분의 암조직에 나타난다.
Ang2는 안지오포이에틴(Angiopoietins) 패밀리의 하나로써 이들 패밀리는 ▲Ang1 ▲Ang2 ▲Ang4/Ang3 로 이뤄져있다. 이들은 VEGF가 VEGFR 수용체에 결합하는 것과는 달리 Tie2라는 수용체에만 특이적으로 결합한다. Ang 패밀리는 혈관신생 과정에서 주로 혈관의 성숙과 안정화 단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고됐다.
혈관신생에서 Ang2와 VEGF의 상호관계는 매우 중요한 연구과제인데 Ang2는 VEGF의 존재유무에 따라 서로 다른 결과를 유도한다. 암세포 혈관신생 초기에 나타나는 대표적인 현상은 세포 내 VEGF의 증가와 더불어 Ang2도 함께 증가한다는 것이다. 이 때 Ang2는 안정적인 혈관을 불안정하게 만듦으로써 VEGF에 의한 혈관신생을 촉진한다.
반면 VEGF가 세포 내에서 많지 않은 상황에서 Ang2가 많이 존재할 경우에는 Ang2에 의한 혈관세포의 불안정화가 세포자살(Apoptosis)를 불러오고 결과적으로 혈관의 퇴화를 가져온다.
한편 혈관생성인자로부터 촉발된 혈관생성 신호를 전달받은 혈관세포의 임무는 혈관을 만들어 암세포에 연결하는 것이다. 혈관세포는 효소와 기타 혈관신생에 관여하는 세포의 도움을 받아 이를 완수한다.
혈관세포는 기존의 모세혈관에서 점차 분리되기 시작한 뒤 기타 혈관신생에 관여하는 세포들과 함께 조금씩 혈관을 만들어 나간다. 최종적으로 혈관세포는 튜브(tube) 모양으로 변하고 기타 혈관신생 세포와 결합하면서 혈관신생이 완료된다.
혈관신생 암 치료 요법, 약물저항·약물전달 효과 증대
기존 암 치료 요법의 한계로는 약물저항성(Drug Resistance)과 약물전달(Drug Delivery)의 문제점을 꼽을 수 있다.
암세포는 정상 세포에 비해 DNA가 불안정하기 때문에 약물을 처방했을 경우 이에 대해 세포 스스로가 변이를 일으켜 약물에 저항하는 Drug Resistance가 쉽게 발생한다.
약물이 암세포에 효과적으로 전달되기 위해서는 혈관을 빠져나와 암세포까지 도달해야 하는데 보통 암 조직은 비정상적으로 압력이 높아 약물이 혈관으로부터 빠져나와 암세포로 전달되는 것(Drug Delivery)이 쉽지 않다.
혈관생성을 활용한 암 치료 요법은 암세포가 아닌 혈관세포를 목표로 하는 치료요법으로 약물저항성과 약물전달에 있어 몇 가지 장점이 있다. 혈관세포의 DNA는 암세포의 DNA보다 안정적이어서 약물저항을 일으킬 가능성이 낮다.
혈관세포는 다양한 암세포에 비해 한 가지 종류의 세포이므로 약물전달에 있어서도 용이하다. 혈관신생 암 치료 요법은 불안정한 암 혈관을 제거하고 혈관의 비틀림을 감소시킴으로서 혈관을 일시적으로 정상화한다. 혈관의 내부 압력이 낮아지면서 약물이 보다 더 효과적으로 암세포에 전달된다. 이러한 현상을 ‘혈관생성 요법으로 인한 암혈관의 정상화’라고 일컫는다.
또한 화학요법 또는 방사선 요법과 병행했을 경우 치료 효과가 향상된 것으로 보고됐다. 혈관신생은 비정상적으로 과도할 경우 ▲암세포의 성장과 전이 ▲황반병성 ▲당뇨병성 망막병증 ▲만성염증 등에 결정적인 역할을 하며 반대로 불충분할 경우 ▲관상 동맥 질환 ▲뇌졸중 ▲심근경색 ▲궤양 등의 원인이 되고 있다.
카이스트 생명과학과 고규영 교수팀은 기존 혈관생성인자(VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor)이외에 또 다른 성장인자(안지오포이에틴-2, Ang2)가 혈관신생을 촉진한다는 사실을 규명, 두 인자를 효과적으로 차단하는 ‘이중혈관생성 차단제’를 개발하는 데 성공했다. 이번 연구결과는 과학저널 ‘캔서 셀(Cancer Cell)’ 최신호에 게재됐다.
혈관신생(안지오제네시스, Angiogenesis)은 암세포의 성장과 전이에 필수적 역할을 담당하기 때문에 혈관신생의 기작을 조절하는 방법은 암 치료의 한 방법이 될 수 있다.
VEGF는 혈관신생을 유도하는 대표적 혈관생성인자로써 VEGF 차단제는 항암치료제이기는 하지만 환자에 따라 오히려 암을 촉진하는 사례가 보고돼 그간 난제로 지적됐다. 연구팀은 VEGF와 또 다른 혈관생성인자인 Ang2를 동시에 차단하는 물질을 개발함으로써 이 같은 문제점을 극복했다.
정상적 생리작용 혈관신생, 암세포 영양분 독식으로 정상세포 아사
암의 생성과 전이에 필수적인 혈관신생이란 무엇이며 어떻게 암을 정복하는 데 활용될 수 있는지 살펴보자.
혈관신생은 기존 혈관으로부터 새로운 혈관이 생성되는 기작이며 정상적인 생리작용으로 발생과정과 상처치유, 여성의 생식 주기에 중요한 역할을 한다. 세포는 생존을 위해 혈관으로부터 산소와 영양분의 공급을 요구하는데 이를 위해 세포는 혈관으로부터 산소의 확산범위에 해당하는 약 100 마이크로미터(μm) 이내에 존재한다. 이 범위에서 벗어난 세포들은 생존을 위해 새로운 혈관의 생성이 필요한데 이 과정을 혈관신생이라고 일컫는다.
암세포는 정상 세포가 오작동으로 인해 죽지 않고 무한 증식하는 세포를 말한다. 무한 증식하는 암세포 역시 생존하기 위해서는 새로운 혈관이 필요하다. 암세포는 혈관신생을 통해 영양분을 공급받는데 문제는 이로 인해 주위 정상세포가 정상적으로 공급받아야 할 영양분까지 암세포가 독식한다는 점이다. 결과적으로 주위 정상세포는 아사한다.
과학자들이 암 치료 전략으로 주목한 점은 혈관신생의 시작 포인트이다. 인체 내에서 혈관신생을 유도하는 물질, 즉 혈관생성인자를 적절히 통제할 수 있다면 혈관신생을 억제할 수 있고 결과적으로 암세포의 성장을 차단할 수 있기 때문이다.
혈관신생 유도 혈관생성인자 차단제 암 치료 응용
암세포는 무한증식을 통해 세포를 지속적으로 만드는 데 암세포가 자신의 생존에 필요한 혈관이 부족할 경우, 혈관생성인자를 분비함으로써 인체 내 혈관신생을 촉발한다.
이렇게 분비된 혈관생성인자가 혈관신생을 진행하기 위해서는 혈관세포와의 결합이 이뤄져야 한다. 세포 내에서 보통 혈관생성인자와 같은 단백질과 세포의 결합은 세포 표면에 위치한 수용체(리셉터, Receptor)를 통해 이뤄진다.
해당 단백질과 목표 세포 수용체는 상호간 특이적 결합을 한다. 혈관생성인자가 혈관세포 수용체와 결합하면 혈관세포는 혈관신생을 진행함으로써 새로운 혈관이 생성되는 것이다.
과학자들은 혈관생성인자와 혈관세포의 결합 과정에 주목했다. 혈관생성인자와 혈관세포 수용체 결합을 통제해 암세포의 성장을 막는다는 전략이다.
이러한 전략으로는 항체를 이용하는 방법과 구조적 유사체를 이용하는 방법 등이 개발됐다. 항체는 인체에서 병원균이 침투하면 병원균의 특정 부분을 인식해 특이적으로 결합하는데 특이성과 결합력이 매우 높다. 이점에 착안 혈관생성인자의 특정 부분을 인식하는 항체를 개발하는 방법을 구사한다.
혈관생성인자의 특정부위를 인식하는 항체를 개발해 인체에 투입하면 이 항체가 혈관생성인자와 결합함으로써 혈관생성인자는 목표 혈관세포 수용체와 결합을 할 수 없게 된다.
한편 혈관세포 수용체와 구조적으로 비슷한 구조적 유사체를 만들면 이 유사체가 혈관생성인자와 결합함으로써 혈관생성인자와 수용체 결합은 붕괴된다.
국내연구팀이 개발한 신물질은 바로 이 구조적 유사체 전략을 활용했다. 연구팀은 VEGF와 결합하는 수용체 단백질 조각과 Ang2에 결합하는 수용체 단백질 조각을 융합해 ‘이중 혈관생성 차단단백질’을 만들었다. 즉 연구팀이 만든 이중차단제는 VEGF와 Ang2와 결합함으로써 이들이 원래 결합해야 할 혈관세포 수용체와의 결합이 차단된다.
연구팀은 동물모델실험에서 VEGF만을 차단했던 기존의 방법보다 암 성장에 있어서는 2.1배 암 전이에 있어서는 6.5배의 효과가 있었다고 보고했다.
VEGF는 ▲VEGF-A ▲VEGF-B ▲VEGF-C ▲VEGF-D 등의 VEGF 패밀리로 구성돼 있으며 혈관세포는 VEGFR1과 VEGRR2 등의 수용체를 갖고 있다. VEGF는 주로 VEGFR2 수용체와 결합해 혈관신생을 유도하는 것으로 알려졌다. VEGF는 발생과정의 혈관생성과 암세포 혈관신생 전반에 있어서 중요한 역할을 한다. 신장암, 폐암, 유방암, 난소암 등 대부분의 암조직에 나타난다.
Ang2는 안지오포이에틴(Angiopoietins) 패밀리의 하나로써 이들 패밀리는 ▲Ang1 ▲Ang2 ▲Ang4/Ang3 로 이뤄져있다. 이들은 VEGF가 VEGFR 수용체에 결합하는 것과는 달리 Tie2라는 수용체에만 특이적으로 결합한다. Ang 패밀리는 혈관신생 과정에서 주로 혈관의 성숙과 안정화 단계에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고됐다.
혈관신생에서 Ang2와 VEGF의 상호관계는 매우 중요한 연구과제인데 Ang2는 VEGF의 존재유무에 따라 서로 다른 결과를 유도한다. 암세포 혈관신생 초기에 나타나는 대표적인 현상은 세포 내 VEGF의 증가와 더불어 Ang2도 함께 증가한다는 것이다. 이 때 Ang2는 안정적인 혈관을 불안정하게 만듦으로써 VEGF에 의한 혈관신생을 촉진한다.
반면 VEGF가 세포 내에서 많지 않은 상황에서 Ang2가 많이 존재할 경우에는 Ang2에 의한 혈관세포의 불안정화가 세포자살(Apoptosis)를 불러오고 결과적으로 혈관의 퇴화를 가져온다.
한편 혈관생성인자로부터 촉발된 혈관생성 신호를 전달받은 혈관세포의 임무는 혈관을 만들어 암세포에 연결하는 것이다. 혈관세포는 효소와 기타 혈관신생에 관여하는 세포의 도움을 받아 이를 완수한다.
혈관세포는 기존의 모세혈관에서 점차 분리되기 시작한 뒤 기타 혈관신생에 관여하는 세포들과 함께 조금씩 혈관을 만들어 나간다. 최종적으로 혈관세포는 튜브(tube) 모양으로 변하고 기타 혈관신생 세포와 결합하면서 혈관신생이 완료된다.
혈관신생 암 치료 요법, 약물저항·약물전달 효과 증대
기존 암 치료 요법의 한계로는 약물저항성(Drug Resistance)과 약물전달(Drug Delivery)의 문제점을 꼽을 수 있다.
암세포는 정상 세포에 비해 DNA가 불안정하기 때문에 약물을 처방했을 경우 이에 대해 세포 스스로가 변이를 일으켜 약물에 저항하는 Drug Resistance가 쉽게 발생한다.
약물이 암세포에 효과적으로 전달되기 위해서는 혈관을 빠져나와 암세포까지 도달해야 하는데 보통 암 조직은 비정상적으로 압력이 높아 약물이 혈관으로부터 빠져나와 암세포로 전달되는 것(Drug Delivery)이 쉽지 않다.
혈관생성을 활용한 암 치료 요법은 암세포가 아닌 혈관세포를 목표로 하는 치료요법으로 약물저항성과 약물전달에 있어 몇 가지 장점이 있다. 혈관세포의 DNA는 암세포의 DNA보다 안정적이어서 약물저항을 일으킬 가능성이 낮다.
혈관세포는 다양한 암세포에 비해 한 가지 종류의 세포이므로 약물전달에 있어서도 용이하다. 혈관신생 암 치료 요법은 불안정한 암 혈관을 제거하고 혈관의 비틀림을 감소시킴으로서 혈관을 일시적으로 정상화한다. 혈관의 내부 압력이 낮아지면서 약물이 보다 더 효과적으로 암세포에 전달된다. 이러한 현상을 ‘혈관생성 요법으로 인한 암혈관의 정상화’라고 일컫는다.
또한 화학요법 또는 방사선 요법과 병행했을 경우 치료 효과가 향상된 것으로 보고됐다. 혈관신생은 비정상적으로 과도할 경우 ▲암세포의 성장과 전이 ▲황반병성 ▲당뇨병성 망막병증 ▲만성염증 등에 결정적인 역할을 하며 반대로 불충분할 경우 ▲관상 동맥 질환 ▲뇌졸중 ▲심근경색 ▲궤양 등의 원인이 되고 있다.
- 이성규 객원기자
- henry95@daum.net
- 저작권자 2010-08-20 ⓒ ScienceTimes
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