우리 몸 속 유해산소로 불리는 활성산소는 호흡할 때 사용하는 일반적인 산소와 달리 환경오염과 화학물질, 자외선과 혈액순환장애 등 과잉으로 생산된 산소가 산화과정에 이용돼 생체조직과 세포를 손상시키므로 이에 대한 관리가 매우 중요하다.

몸에 유해한 산소라고 해서 그 생성과정이 아주 예외적인 것은 아니다. 정상적인 대사 작용에 의해 자연스럽게 발생하는 것이다. 하지만 극적으로 활성산소가 증가하는 것은 반드시 막아야 한다. 이를 통해 손상된 세포가 추후 염증과 암, 당뇨 등의 질환으로 연계될 수 있기 때문이다.

활성산소가 질병을 유발하는 과정에 대한 연구는 매우 중요한 분야지만 현재 이에 대해서는 염증성 질환의 원인으로 작용하는 정도만 알려져 있을 뿐 어떤 메커니즘에 의해 활성산소가 염증 조절에 영향을 미치는지는 정확한 결과가 나오지 않은 상태다.

염증 유발 메커니즘을 규명하다


이런 가운데 국내 연구진이 활성산소에 의해 염증성 질환이 유발되는 분자적 메커니즘을 규명해 주목을 받고 있다. 김명희 한국생명공학연구원 생체방어시스템연구센터 박사팀이 세포의 산화적 스트레스 환경에서 급격히 증가하는 활성산소가 어떠한 요인에 의해 암과 당뇨 같은 염증성 질환을 유발하는지, 이에 대한 메커니즘을 규명한 것이다.

이번 연구결과는 그 성과를 인정받아 세계적 학술지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’ 온라인 판에 게재됐다.

“활성산소는 우리 몸이 살아있는 한 대사를 계속하기 때문에 항상 생성되는 물질이에요. 활성산소가 적정량이 있다면 주요 기능을 긍정적으로 선보입니다. 세포를 증식시키고 분화하는 등의 역할을 하는 거죠. 하지만 활성산소의 세포 내 농도가 부적절하게 높아지면 우리 몸에 이상이 생기게 돼요. 그렇다 해도 높아진 수치가 일정 농도라면 그것을 제어할 수 있는 효소가 활동해 몸이 회복될 수 있도록 도와줘요. 문제는 회복할 수 없는 수치로 급격하게 높아질 때에요. 이때는 활성산소가 염증반응에 큰 영향을 미쳐서 몸에 안 좋은 영향을 끼치게 되죠. 하지만 지금까지는 어떤 메커니즘에 의해 활성산소가 염증조절에 영향을 미치는지, 정확한 연구결과가 나오지 않았습니다.”

김명희 박사팀은 염증조절 단백질 TXNIP와 항산화효소 단백질 TRX의 결합체에 대한 고해상도 입체구조 분석을 실시, 활성산소에 의해 두 단백질이 보이는 상호작용 조절 메커니즘을 밝혔다. 이를 통해 활성산소로 인한 염증 조절 원리를 규명한 것이다.

TXNIP는 티오리독신(TRX) 항산화효소 상호작용을 통해 TRX 의 기능조절과 효소활성을 저해하는 단백질이다. 또한 세포 내 여러 단백질들과 상호작용을 선보이며 다양한 세포신호체계에 관여한다. TRX 는 모든 생물에 존재하는 생명의 필수적인 항산화효소다. 세포항산화 기능뿐 아니라 활성산소에 반응해 다양한 세포신호 전달에 관여한다.

“높은 농도의 활성산소는 TRX와 TXNIP의 결합체에 직접적으로 영향을 미쳐 TXNIP를 결합체로부터 분리시켜요. 분리된 TXNIP는 염증조절인자 중 가장 중요하다고 알려진 인터루킨-1베타(IL-1β, intereukin-1β)의 분비를 촉진시켜 염증성 질환에 영향을 미친다는 사실을 확인할 수 있었던 거죠.”

김 박사팀은 활성산소 농도가 정상적인 세포환경으로 돌아가면 다시 결합체를 형성한다는 사실을 확인, 이는 활성산소 농도에 의해 세포의 산화와 환원 환경이 조성되고 이에 따라 TXNIP와 TRX 두 단백질 간에 다양한 종류의 이황화결합이 이뤄진다는 것을 밝혀냈다. 이황화결합이란 화학결합의 일종으로 분자 간 또는 분자 내 황원소 간의 결합을 의미한다.

“스트레스가 높아지면 세포사멸을 유도해요. 세계적으로 이에 대한 연구도 굉장히 활발하게 진행되고 있죠. 하지만 앞서도 언급했듯 구체적인 메커니즘은 규명하지 못했어요. 우리 연구팀은 세포 안에서 발생하는 일들을 세포생물학적인 방법으로 접근했습니다. 그동안은 연구과정에서 활성산소를 처리했더니 염증조절복합체가 활성화되고 염증조절인자가 분비된다, 헌데 그것은 세포에 좋은 영향을 미치지 않는다, 이 정도 연구에 불과했어요. 하지만 우리 연구팀은 활성산소 제거효소의 입체구조를 매우 상세하게 분석할 수 있었죠.”

신약개발의 새로운 문을 열다


김 박사팀이 이번 연구를 진행한 것은 5년 전부터다. 해당 단백질에 대해 연구원 내부에서 오래전부터 연구를 진행해 왔는데, 이를 더욱 활성화시키고자 융합연구에 매진했다. 김 박사는 “처음에는 암 분야로 연구를 진행하려고 했지만 최근에는 다른 분야의 연구가 더 중요시되고 있다”며 “바로 단백질의 기능 연구”라고 덧붙였다.

“결국 대사성 질환에 대해 연구한 거예요. 당뇨병이나 당을 컨트롤 하지 못해 일어날 수 있는 질병에 대해 연구한 것이죠. 예를 들어 지방에 관련된 대사가 잘못 일어날 경우 발생하는 질환을 연구한다든지, 심장 기능이 제대로 되지 못할 때의 역할 등을 탐구해요. 해당 분야에서 좋은 성과가 많이 나오다 보니 최근 발표된 논문만 해도 약 370편 정도가 되네요. 그만큼 많은 과학자들이 관심을 보이는 분야인 셈이죠.”

김 박사팀의 이번 연구가 주목을 받는 이유는 당뇨와 암 등 염증성 질환의 치료를 위한 새로운 이론적 근거를 마련했기 때문이다. 김 박사는 “연구를 잘 이용하면 신약을 새롭게 디자인 할 수 있다”고 이야기했다.

“가장 쉬운 예로 감기 바이러스에 감염되면 처방해주는 타미플루를 생각해 볼 수 있어요. 염증을 치료하려면 약이 세포 안으로 들어와서 복제를 한 후 빠져나가야 해요. 그런데 그냥 빠져나갈 수 있는 게 아니라 ‘뉴라미니데이스(neuraminidase)’라는 효소에 의해 체내에서 진행된 결합이 끊어져야 합니다. 이 효소가 제대로 기능을 하지 못하면 바이러스가 감염된 세포에서 빠져나가질 못해요. 전파가 안 되니까요. 이러한 원리로 치료가 이뤄지는 거예요. 또한 해당 효소가 기능을 발휘할 수 있는 장소가 있는데, 결국 타미플루는 효소가 기능을 못하도록 하는 거죠. 이야기하고자 하는 것은 결국 이 타미플루도 구조생물학자가 입체구조를 밝혔다는 것입니다. 어떤 부위가 중요한지 밝히고 잘 결합하는 물질을 디자인해서 물질을 만들면 신약이 되는 것이죠.”

김 박사는 “당뇨병 등을 주로 설명하고 있지만 암 질환에도 마찬가지”라며 “TXNIP는 본래 암을 억제하는 인자로 유명했다. 우리 연구팀은 어떻게 결합하는지 섬세한 복합체 입체구조를 확보했으므로 해당 구조를 기반으로 해서 항암제 개발에도 유용하게 사용할 수 있다”고 밝혔다.

이번 연구는 비정상적인 활성산소의 증가로 인해 유발되는 당뇨와 암 등 염증성 질환치료의 새로운 근거를 마련했다는 점에 의의가 있다.

김명희 박사는 “TXNIP‧TRX 결합체의 고해상도 입체구조는 염증‧당뇨 질환 치료제 개발을 위한 연구기반이 될 것”이라며 “항암치료제 개발을 위한 중요 타깃으로 연구되고 있는 TRX의 기능 억제 물질 개발에 핵심적 역할을 할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.