July 23,2019

“질병 치료, 정확한 원인진단이 먼저죠”

[인터뷰] 이인석 연세대 생명공학과 교수

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“인간의 질환을 치료하기 위해서는 원인을 정확하게 규명하는 것이 중요합니다. 크게 보자면 인간 질환의 요인들은 환경적 요인과 유전적 요인, 두 가지로 나눌 수 있습니다. 환경적인 요인은 우리가 생활습관을 개선함으로써 비교적 쉽게 조절할 수 있지만 유전적 요인은 그렇지 않아요. 습관을 개선하는 것만으로는 문제가 해결되지 않죠. 인간의 많은 형질은 수십 개에서 수백 개의 유전자가 관여하는 복잡형질입니다. 현재 알려진 질환 중 90% 이상이 이러한 복잡형질에 속한다고 하더군요. 이는 유사한 질환을 일으킬 수 있는 유전적 요인들이 매우 다양하다는 것을 의미하죠. 때문에 유전자를 이용해 질환을 진단하거나 치료하는 게 매우 어려운 것이기도 하고요.”

빅데이터에 기반한 질환연구 새 패러다임

이인석 연세대 생명공학과 교수 ⓒ 이인석

이인석 연세대 생명공학과 교수 ⓒ 이인석

유전적인 인간질환에 대해 보다 효과적으로 연구하기 위해 과학자들은 다양한 동물모델을 이용한다. 혹자는 사람과 동물이 구조가 다른데 이러한 실험이 어떤 의미냐고 되묻지만, 사실 인간 질환에 관한 유전자 중 상당수가 다른 생물 종에도 진화적으로 보존돼 있다. 때문에 많은 의생명 과학자들이 흰쥐와 선충 등의 동물 뿐 아니라 초파리부터 심지어 효모까지 질환연구의 모델로 사용한다.

그동안 동물모델에서 질환과 관련한 생물경로를 발굴하기 위해 유전자염기서열정보의 진화적 정보를 주로 사용하곤 했다. 하지만 일차원적인 서열정보가 질환과 관련된 유전자의 기능을 설명하는 데 한계를 보이면서 최근에는 이를 극복하기 위한 새로운 접근법이 각광을 받고 있다. 생물시스템 전체를 통합적으로 분석하는 시스템생물학 접근법과, 이것의 핵심기술인 네트워크생물학이 주목을 받고 있는 것이다.

“인간을 포함한 모든 생명체는 종의 고유 형질을 발현시키고 이를 후손에 전달하는 유전정보를 갖고 있습니다. 그 중에서도 ‘유전자’라 하면 단백질 유전정보를 갖고 있는 것을 의미하죠. 세포로 이뤄진 생물 종들은 적개는 수백 개에서 수만 개까지 서로 다른 유전자들을 DNA에 포함하고 있습니다. 인간은 약 2만 개의 유전자를 갖고 있는 것으로 전해지고 있죠.

이들 유전자들은 하나의 생체현상을 수행하기 위해 서로 공동작업을 수행합니다. 하나의 유전자가 하나의 형질을 대표하는 게 아니라, 여러 개의 유전자가 하나의 형질을 발현하는데 공동으로 관여한다는 것입니다. 각 유전자는 서로 다른 유전자들과 그룹을 이뤄 다른 형질들에 관여를 하기도 합니다. 저희 연구팀은 이를 이용해 인간 유전자 2만 여개 사이의 신호전달경로를 예측·발굴할 수 있는 웹기반 시스템을 개발했습니다.”

이인석 연세대 교수가 주도한 연구팀은 유전자소셜네트워크에서 보여주는 유전자들 사이의 상호관계를 이용, 실험동물에서 연구할 수 있는 인간질환모델을 발굴하는 새로운 방법을 제시했다. 유전자소셜네트워크란 세포 내 모든 유전자들 사이의 관계를 마치 사람들 사이의 친구관계 등을 보여주는 소셜네트워크 같은 방식으로 나타낸 네트워크 모델을 의미한다.

개발한 시스템의 이름은 모르핀(MORPHIN) 이다. 지난 2011년 텍사스 주립대와 공동으로 자체 개발한 인간 유전자소셜네트워크인 휴먼넷(HumanNet)을 이용해 선충, 초파리, 흰쥐 등 동물모델에서 인간 질환을 연구할 수 있는 새로운 신호전달경로다.

“유전학의 중요 목표는 각 형질에 관련된 유전자들을 발굴하는 것입니다. 그런데 단순히 원 투 원(one-to-one)이 아닌, 매우 복잡한 매니 투 매니(many-to-many) 유전자들과 형질들 사이의 관계를 이해하기 위해서는 유전자들 사이의 기능적 상호관계를 이해하는 것이 매우 중요합니다. 이러한 유전자들의 기능적 상호관계는 사람들 사이의 사회적 관계와 유사한 면들이 많이 있어요. 사회적으로 서로 협력관계에 있거나 친구 관계에 있는 사람들끼리 페이스북 간은 소셜네트워크서비스(SNS)상에서 연결된 형태로 소셜네트워크를 구축할 수 있듯 같은 생체현상이나 형질에 관련된 유전자들을 서로 연결해 유전자소셜네트워크를 구축하는 것이 가능합니다.”

해당 연구는 생물학적 빅데이터를 토대로 한 탐색시스템으로, 이를 이용할 경우 많은 연구자가 인간 질환의 다양한 기전을 연구할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 연구에 탄력이 붙을 수도 있다는 긍정적인 예측도 제시되는 상황이다.

“기존에도 비슷한 연구가 있었습니다. 실험동물에서 연구가 가능한 질환을 발굴해 연구를 이어갔죠. 실험동물의 신호전달경로 유전자와 인간질환 유전자들 간 공통성을 주로 이용한 거죠. 하지만 이들 신호전달경로나 질환에 현재까지 알려진 유전자들이 매우 제한적이었어요. 때문에 이러한 방법으로는 탐색되지 않는 신호전달경로와 질환 사이의 관련성이 많았습니다. 기존의 방법은 실험동물의 신호전달경로와 인간질환 사이에 공통적으로 존재하는 유전자를 이용해 관계성을 발굴하는 데 집중했어요. 즉, 기존의 방법은 우리가 아는 지식데이터베이스에 매우 의존적일 수밖에 없는 구조였죠.”

이러한 기존의 한계를 극복하기 위해 이인석 교수팀은 현재의 지식데이터베이스를 넘어 유전자 형질 관련성을 제시해 줄 수 있는 예측모델을 만들어야겠다고 생각했다. 그렇게 연구를 진행하기 위해 여러 가지 조사를 거치다보니, 이미 이인석 교수팀이 이전에 개발한 유전자네트워크가 예측모델 그 자체였다는 것을 알 수 있었다.

“저희가 개발한 인간 유전자소셜네트워크인 휴먼넷은 인간이 가진 2만개 유전자의 대부분을 포함하는 매우 포괄적인 네트워크입니다. 이 네트워크는 이미 개발이 진행돼 2012년도에 발표가 된 바 있어요. 이번 연구는 기존 휴먼넷의 예측력을 이용해 질환을 연구하는 방법을 새롭게 개발한 거죠.”

인간질환 연구에 이용되는 실험동물 발굴 가능

 MORPHIN 웹서버 화면 ⓒ 한국연구재단

MORPHIN 웹서버 화면 ⓒ 한국연구재단

이인석 교수팀이 개발한 시스템 모르핀(MORPHIN)은 인간 질환 관련 유전자 그룹 1500여 개를 탐색해 검색하는 동물모델의 특정 유전자와 기능적으로 관련된 인간 유전자 그룹을 보여준다. 실제로 연구팀은 극한 상황에서 꼬마선충이 휴면(休眠)에 들어가는 과정에 관여하는 신호전달 경로가 인간 제2형 당뇨병의 분자기전을 연구하는 모델로 사용될 수 있음을 재확인한 바 있다. 한편 대사과정에서 발생하는 아미노산 과다와 심혈관질환 사이의 관련성을 꼬마선충에서 예측할 수 있다는 사실 역시 제시했다.

“기존의 연구가 실험동물신호전달경로와 질환 사이의 공통유전자만을 이용해 관련성을 찾았다면 저희가 개발한 모르핀(MORPHIN)은 두 유전자 그룹 사이의 상관성을 유전자네트워크상에서 측정합니다. 혹시 공통유전자가 없더라도 상관관계를 측정할 수 있는 장점을 갖고 있죠. 비록 공통유전자가 없어도 두 유전자 그룹은 네트워크상에서 서로 매우 가깝게 연결될 수 있습니다. 이렇게 하면 민감하게 관련성을 측정하는 게 가능해져요. 그리고 현재 지식데이터베이스에 의존하는 경향도 감소될 수 있습니다.”

이인석 교수팀의 이번 연구는 사실 약 3개월 만에 완성됐다. 물론 연구에 이용된 휴먼넷과 네트워크 알고리즘인 리들(RIDDLE) 등의 개발기간을 포함하면 3~4년 정도의 시간을 들인 셈이다. 그는 “연구를 하면서 크게 어려운 점은 없었다”며 “생각했던 접근법이 잘 안되면 다른 방법들이 사용될 수 있기 때문에 과제 진행 중 난공불락의 문제는 없었다. 재미있게 연구를 진행했다”고 이야기 했다.

이인석 교수가 이번 연구를 진행한 것은 제 1저자인 황소현 박사의 제안이 있었기 때문이다. 황소현 박사는 네트워크상에서 두 유전자그룹의 상관성을 측정하는 방법인 리들(RIDDLE)을 개발하는 데도 주도적인 역할을 한 바 있다.

“황소현 박사가 그러더군요. 해외 여러 실험동물 연구실들과 공동연구를 진행하던 중 이들 연구자들이 자신들의 실험동물들을 인간의 질환과 관련해 연구하려는 시도를 많이 한다는 것을 알았다고요. 그러던 중 어느 날 아침 세면을 하다가 문득 연구에 대한 아이디어가 떠올랐다고 합니다. 그래서 제안된 아이디어로 연구를 시작하게 됐고 생각한 것 이상의 좋은 결과가 나온 것 같아요. 즉 연구의 핵심 아이디어는 황소현 박사님이 제공한 것이라고 할 수 있겠네요.”

이인석 교수는 “휴먼게놈프로젝트 완성 이후 인간을 대상으로 한 유전학 연구기술이 많이 발전했다”며 “하지만 아직도 예측된 질환관련 유전자들의 기능을 인간을 대상으로 검증해 볼 수 없다. 또한 이들 질환관련 유전자들의 분자기전을 연구하기 위해서는 실험동물의 이용은 아직도 매우 필요한 상황이다. 이런 가운데 우리팀의 연구는 여러모로 유용하게 사용될 수 있을 것” 이라고 강조했다.

“저희 연구팀은 인터넷상에서 무료로 제공되는 바이오 빅 데이터(Bio Big Data)를 분석해 유전자네트워크를 구축합니다. 이러한 무료 데이터들은 어떻게 분석하느냐에 따라 우리가 상상할 수 없는 가치를 발휘할 수 있습니다. 이번 연구는 바이오 빅 데이터를 이용해 구축한 유전자네트워크가 인간의 질환연구에 유용하게 사용될 수 있는 또 하나의 방법을 제시했다는 데 의의가 있다고 생각합니다. 현재 많은 생물학 연구가 수많은 연구비를 투자해 데이터를 생산하는데 열중하고 있습니다. 하지만 실제로 인터넷에서 무료로 얻을 수 있는 데이터를 잘 이용하면 투자대비 엄청난 효과를 거둘 수 있는 의생명 연구가 가능하다는 것도 보여줬습니다.”

이인석 교수팀은 현재 인간과 다양한 실험동물, 벼와 같은 작물부터 각종 병원성 미생물에 대한 유전자 네트워크 등을 구축하고 있다. 이 교수는 이들을 다양한 방법으로 분석해 질환연구, 감염성 연구, 그리고 농업생산성 향상에 이용될 수 있는 유용한 유전자들을 발굴하는 것을 장기적인 연구 목표로 하고 있다며 앞으로의 포부를 전했다.

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