DNA 치료 효소가 노화 방지 효과

알츠하이머 치료에도 도움 줄 듯

생쥐를 대상으로 한 실험에서 노화를 방지하는 효소를 발견했다고 미국 MIT대학 연구팀이 발표했다.

MIT 신경과학자들은 HDAC1 효소가 기억 및 나이와 관련된 DNA 손상을 복구하는데 매우 중요하다는 것을 발견했다고 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 저널에 발표했다. 이 효소는 알츠하이머 환자는 물론이고, 보통 나이가 드는 성인에게서 감소하는 특징이 있다.

연구팀은 HDAC1을 복원하는 것이 알츠하이머 환자와 노인에게 모두 긍정적인 효과를 줄 수 있다고 주장했다. 연구원들은 HDAC1이 손상된 쥐는 나이가 들면서 특정 유형의 DNA 손상이 축적된다는 것을 보여주었다. 그들은 또한 HDAC1을 활성화시키는 약으로 이러한 손상을 반전시키고 인지 기능을 향상시킬 수 있다는 것을 보여주었다.

이 연구는 HDAC1을 복원하는 것이 알츠하이머 환자와 나이와 관련된 인지력 감퇴를 겪는 사람들 모두에게 긍정적인 혜택을 줄 수 있다는 것을 시사한다.

HDAC1 복원하면 노인에게 긍정적 효과

MIT 대학의 리 후웨이 차이(Li-Huei Tsai) 박사는 “HDAC1은 정말 노화 방지 분자인 것 같다”고 말했다. 연구팀은 이번 발견이 매우 광범위하게 적용되는 기본적인 생물학적 발견이라고 주장했다. 왜냐하면 거의 모든 인간의 신경퇴행성 질병은 노화 중에만 발생하기 때문이다. 차이 박사는 “나는 HDAC1을 활성화하는 것이 많은 조건에서 유익하다고 추측할 수 있다.”고 말했다.

HDAC 효소군의 주된 기능은 히스톤을 수정하는 것이다. 히스톤은 DNA가 감기는 주변에 있는 단백질이다. 히스톤 수정은 특정 DNA의 확장된 유전자가 RNA로 복사되는 것을 막음으로써 유전자 발현을 조절한다.

HDAC1 효소가 부족한 신경세포(아래쪽)는 DNA 손상(초록색)이 훨씬 많았다. ⓒMIT

2013년 차이 연구소는 HDAC1과 뉴런의 DNA 수리를 연계한 두 개의 논문을 발표했다. 연구진은 이번 논문에서 HDAC1 수리가 실패할 경우 어떤 일이 발생하는지 조사했다. 이를 위해 그들은 생쥐를 유전공학으로 조작했다. 이 조작된 생쥐는 뉴런에 있는 HDAC1와 성상세포(astrocytes)라고 부르는 뇌세포를 멈추게 한다.

처음 몇 달 동안, 유전공학으로 조작된 쥐의 DNA 손상이나 행동은 일반 쥐와 비교했을 때 차이가 없었다. 하지만, 쥐들이 나이가 들면서 차이는 더욱 뚜렷해졌다. HDAC1 결핍 쥐는 DNA 손상이 축적되기 시작했다. 생쥐는 또한 시냅스 가소성을 조절하는 능력도 일부 상실했다. 신경세포 사이의 연결 강도의 변화가 발생한 것이다. HCAC1이 부족한 나이 든 쥐들도 기억력과 공간 식별 테스트에서 장애를 보였다.

연구원들은 HDAC1 손상이 산화 DNA 손상의 특징인 ‘8-oxo-guanine’ 병변이라고 불리는 특정 유형의 DNA 손상으로 이어진다는 것을 발견했다. 알츠하이머 환자에 대한 연구에서도 이런 종류의 DNA 손상이 높은 것으로 나타났다. 이는 해로운 대사 부산물이 축적되어 발생하는 경우가 많다. 이러한 부산물을 제거하는 뇌의 능력은 나이가 들면서 종종 감소한다.

OGG1 효소는 이런 유형의 산화 DNA 손상을 치료하는 역할을 하는데, 연구자들은 OGG1을 활성화하기 위해 HDAC1이 필요하다는 것을 발견했다. HDAC1이 누락되면 OGG1이 켜지지 않고 DNA 손상이 복구되지 않는다.

퇴출된 치매 승인제에서 약효 발견

몇 년 전, 차이와 하버드 의대의 스티븐 해가티(Stephen Haggarty)는 HDAC 효소군을 활성화하거나 억제하는 잠재적인 약물 화합물을 찾기 위해 관련 자료를 뒤졌다. 새 논문에서 연구팀은 HDAC1이 부족한 생쥐에게 나타났던 DNA 손상을 되돌릴 수 있는지 알아보기 위해 엑시폰(exifone)이라는 약을 사용했다.

연구원들은 건강하게 나이 든 쥐뿐 아니라 알츠하이머에 걸린 쥐를 치료하기 위해 엑시폰을 사용했다. 두 경우에 모두 엑시폰은 생쥐 뇌의 DNA가 산화되는 것을 줄이고, 기억을 포함한 인지 기능을 향상시킨다는 것을 발견했다.

엑시폰은 1980년대 유럽에서 치매 치료 승인을 받았지만 이후 일부 환자에게 간 손상을 입혔다는 이유로 시장에서 퇴출됐다. 차이 교수는 보다 안전한 HDAC1 활성화 약이 노화와 알츠하이머 환자 모두에게 효과가 있을 것이라고 낙관하고 있다.

차이 박사 연구실은 현재 DNA 손상과 HDAC1이 알츠하이머병과 다른 신경퇴행성 질환의 특징인 뇌의 단백질을 잘못 접은 타우(Tau) 엉킴 형성에 역할을 하는지를 조사하고 있다.

 

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