“치매 유발 핵심과정 찾았다…뇌 내 중증 반응성 별세포가 범인”

IBS·KIST 연구팀 "중증 반응성 별세포가 만드는 과산화수소가 신경세포 사멸·치매 유발 확인"

국내 연구진이 뇌 비신경세포의 하나인 별세포(astrocyte)가 독소 등에 의해 중증 반응성 별세포로 변하고 이 별세포에서 생성되는 활성산소인 과산화수소(H₂O₂)가 신경세포 사멸과 치매를 유도한다는 사실을 밝혀냈다.

특히 이 연구는 그동안 연구에서 독성물질인 아밀로이드베타(Aβ)를 제거한 후에도 치매가 계속 진행되는 등 풀리지 않던 수수께끼에 답을 제공할 뿐 아니라 과생성된 과산화수소를 제거해 치매 진행을 중단시킬 수 있는 가능성까지 제시해 주목된다.

기초과학연구원(IBS) 인지 및 사회성 연구단 이창준 단장·전희정 선임연구원 연구팀과 한국과학기술연구원(KIST) 뇌과학연구소 류훈 단장 연구팀은 17일 국제학술지 ‘네이처 신경과학'(Nature Neuroscience)에서 치매 초기에 나타나는 반응성 별세포에 의한 신경세포 사멸과 치매 병증 유도 기전을 처음으로 규명했다고 밝혔다.

치매는 오랜 기간 서서히 진행되며 치매 후기 단계에 신경세포 사멸이 유도되면 치매 진행을 막을 수 없다. 따라서 신경세포 사멸 전 단계의 원인과 과정을 이해하는 것이 치매 예방과 치료에 중요하다.

특히 최근 치매 치료제 연구는 주로 독성물질인 아밀로이드베타를 원인 물질로 보고 이를 표적으로 진행돼 왔으나 항체치료제 등으로 Aβ를 제거한 후에도 중증 치매가 지속되거나 Aβ가 증가해도 치매가 보이지 않는 경우가 있는 등 발병 기전이 여전히 불명확해 치료제 개발에 어려움을 주고 있다.

연구팀은 뇌의 독성물질 분해 과정에서 나타나는 반응성 별세포가 치매 초기에도 보이는 점에 주목했다. 반응성 별세포는 뇌 내 비신경세포인 별세포가 뇌질환 등으로 크기와 기능이 변한 상태로, 치매 초기에도 나타나 치매 관련성이 추정돼왔지만, 그 기능과 치매 진행에서의 역할은 정확히 밝혀지지 않았다.

연구팀은 이 연구에서 별세포의 반응성을 조절할 수 있는 모델을 개발, 반응성이 약한 ‘경증 반응성 별세포’는 독소를 분해하는 등 긍정적 작용을 하다가 자연적으로 정상 별세포로 회복되는 반면, 반응성이 강한 ‘중증 반응성 별세포’는 신경세포 사멸과 치매를 유도한다는 사실을 실험적으로 증명했다.

별세포가 독성 물질을 분해할 때 활성화된 ‘모노아민 산화효소 B'(MAO-B) 단백질과 이로 인해 과량 생성된 과산화수소가 별세포를 ‘중증 반응성’으로 변화시킬 뿐 아니라 뇌염증, 질산화 스트레스, 타우 병증 등을 유도해 신경세포를 사멸시키는 것으로 나타났다.

MAO-B는 세포 내 미토콘드리아에 있으며 모노아민 분해를 촉진하는 효소로, 신경계 신경전달물질 등 대사에서 중요한 역할을 한다. 이 효소는 뇌세포에서는 주로 별세포에 발현되며 특히 반응성 별세포에서 그 활성이 증가해 과산화수소 생성을 촉진하는 것으로 알려져 있다.

연구팀은 이런 치매 진행 기전을 3차원(3D)으로 구현한 인간 세포 치매 모델에서 입증했으며, 사후 치매 환자의 뇌에서 관찰되는 반응성 별세포도 모두 중증 반응성 별세포의 특징을 가지고 있음을 확인했다.

또 MAO-B 억제제(KDS2010)나 과산화수소 제거제(AAD-2004)를 투여하면 중증 반응성 별세포의 생성이나 세포 사멸 유발을 막을 수 있다는 사실도 밝혀냈다.

연구팀은 Aβ보다는 오히려 중증 반응성 별세포가 치매 유도의 핵심 요소임을 처음으로 증명했다며 앞으로 MAO-B 또는 과산화수소를 표적으로 하는 치매 진단·치료 전략을 세우고 수행할 계획이라고 밝혔다.

논문 제1 저자인 전희정 선임연구원은 “뇌의 독성물질과 함께 스트레스, 뇌손상, 바이러스 감염 등에 의한 산화 스트레스 증가로 중증 반응성 별세포가 발생할 수 있으며, 이를 막으면 치매 진행을 차단할 수 있다”고 설명했다.

류훈 단장은 “알츠하이머 치매 환자의 뇌에서는 반응성 별세포가 신경세포 손상의 원인으로 작용한다”며 “이 반응성 별세포의 비정상적 활성을 제어하는 연구가 중요하다”고 말했다.

이창준 단장은 “지금까지 알츠하이머 치매의 부산물로만 여겼던 반응성 별세포가 신경세포 사멸의 주원인임을 새롭게 밝혀냈다”며 “치매로 고통받는 환자들에게 조금이라도 도움이 되길 바란다”고 전했다.

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