심장치료에 ‘혁명’ 일으킬 자가·조직화 오가노이드

신약 개발과 재생의학에 획기적인 가능성 제시

심장 질환은 우리나라에서도 암 다음으로 높은 사망률을 기록하고 있다. 통계청이 조사한 2019년도 인구 10만명 당 4대 사망률은 암(158.2명), 심장 질환(60.4), 폐렴(45.1), 뇌혈관 질환(42) 순으로 집계됐다.

해마다 전 세계에서 약 1,800만명이 심혈관 질환으로 사망하고 있고, 특히 어린이들에게서 발견되는 가장 흔한 선천성 결함은 심장 관련 문제가 가장 많다.

심장 질환 치료를 위해서는 이 같은 선천성 심장 기형을 이해하고 심장 재생요법을 개발하는 일이 중요하다. 그러나 치료술 발전을 가로막는 요인 중 하나로 심장의 생리학적 모델이 제대로 개발되지 않았다는 점이 지적된다.

이런 상황에서 오스트리아 과학아카데미 분자 생명공학연구소(IMBA)가 개발한 자가-조직화 심장 오가노이드(self-organizing heart organoids)가 심장 손상이나 선천성 심장 질환의 효과적인 모델로 작동해, 심장병 치료와 재생에 획기적인 도움을 줄 것으로 보인다.

연구팀은 이 ‘카디오이드(cardioids)’가 심혈관 질환 및 심장 기형 연구에 혁명을 일으킬 것으로 보고 있다. ‘카디오이드’는 심장(cardi-)과 오가노이드(organoid)를 합친 합성어다. 오가노이드는 각종 줄기세포를 3차원적으로 배양하거나 재조합해 만든 인체 장기와 유사한 세포 집합체로, 신약 개발과 질병 치료, 인공장기 개발 등에 활용된다.

이 연구는 생명과학 저널 ‘셀’(Cell) 20일 자에 발표됐다.

세 걔의 모든 심장 계통을 포함하고 있는 자가-조직화 심장 오가노이드. © Mendjan/IMBA

심장 조직의 3개 층 구조 재연해 심실 구조 형성

인간 심실의 계통 구조를 재현한 자가-조직화 심장 오가노이드는 IMBA의 자샤 멘짠(Sasha Mendjan) 박사 그룹이 확립했다.

멘짠 박사는 “카디오이드는 중요한 이정표가 될 것”이라고 강조했다. 그는 “시험관에서 만드는 조직이 완전한 생리 기능을 갖기 위해서는 조직 생성(organogenesis)을 거쳐야 한다는 원칙 아래 자가 조직화 발달 원리를 활용해 목표를 달성할 수 있었으며, 매우 흥미로운 발견이었다”라고 술회했다.

인체가 발달하는 동안 심실은 중배엽 배아 층에서 발생한다. 따라서 연구자들은 실험실에서생체 안과 같은 중배엽 신호 조건을 만들어 다능성 줄기세포를 유도해 냈다.

멘짠 박사는 “이렇게 하자 놀랍게도 박동하는 심실 같은 구조의 자가-조직화가 형성됐다”라며, “우리는 처음으로 실험실 배양에서 이 같은 모습을 관찰할 수 있었다”라고 말했다.

이렇게 만들어진 심실 오가노이드는 단순하고 견고하며 확장 가능한 모델로서, 다른 많은 오가노이드 모델들처럼 세포 외 기질을 별도로 추가할 필요가 없다는 설명이다.

이 기능성 심장에는 또 박동하는 심근 층 외에 나중에 심장 혈관계에 필요한 심장 안쪽 내피 내막과, 심장의 성장과 재생을 지시하는 바깥쪽 심외막 층이 포함돼 있다. 카디오이드는 이 3개 층 구조를 재연해 심실 같은 구조를 형성한다.

심근경색은 죽상경화성 플라크가 관상동맥 안쪽의 내벽에 서서히 쌓였다가 이 플라크가 갑자기 파열돼 치명적인 혈전을 형성함으로써 동맥이 완전히 막혀 혈류 흐름이 차단될 때 발생한다. 연구팀은 심장마비 즉 심근경색을 모방하는 기술인 동결 상해(cryoinjury)가 실험실 연구에서는 처음으로 카디오이드에서도 생체에서와같이 세포외 기질 단백질의 축적을 촉발한다는 사실을 발견했다. © WikiCommons / Blausen Medical Communications, Inc.

심장 신약 개발과 재생의학에 엄청난 가능성 열어

연구팀은 이어 심장 오가노이드에서 신호 전달과 전사인자가 심실을 제어하는 방법을 결정했다.

한 예로, 왼쪽 심장 발달에 문제가 있는 좌심형성부전증후군(Hypoplastic Left Heart Syndrome)을 가진 어린이의 치료에 카디오이드를 활용할 때 이 심장 결함과 관련된 전사인자를 방해함으로써 해당 어린이에게서 관찰된 심실 구멍 손실을 카디오이드에 표현할 수 있었다.

연구팀은 또 심장마비 즉 심근경색을 모방하는 기술인 동결 상해(cryoinjury)가 카디오이드에 미치는 영향도 평가했다.

이를 통해 실험실 연구에서는 처음으로 이 상해가 카디오이드에서도 생체에서와 같이 세포외 기질 단백질의 축적을 촉발한다는 사실을 발견했다. 이 단백질 축적은 재생과 섬유성 심장 질환 모두에서 초기 특징을 나타낸다.

자가-조직화 오가노이드 분야는 지난 10년 동안 생의학 연구에 혁명을 가져왔다. 그럼에도 불구하고 심장은 그 발달과 손상 반응 과정을 재연할 수 있는 생리학적 모델이 빠진 마지막 내부 장기였다.

멘짠 박사는 “카디오이드는 인간의 선천성 심장 결함을 해결할 수 있는 놀라운 잠재력을 지니고 있다”며, “이번에 개발한 카디오이드 시스템은 생리학적 기능을 지니고 크기를 확장할 수 있기 때문에 신약 개발과 재생의학에 엄청난 가능성을 열어준다”고 평가했다.

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