새로운 비만 치료의 길 열리나, 백색지방을 갈색지방으로

UNIST·전북대 연구팀, TET 단백질 억제로 갈색지방세포 늘리고 원리 밝혀

지방을 연소하는 갈색지방세포를 활성화하는 방식의 새로운 비만치료 기법의 단초를 국내 연구진이 찾았다. ©GettyImagesBank

비만의 주범인 ‘백색지방’과는 반대로, 지방을 태워 에너지를 소모하는 ‘갈색지방’이 비만 치료의 핵심으로 주목받고 있다. 이에 국내 연구진이 백색지방을 갈색지방으로 바꾸는 방법을 찾아내 화제다. UNIST 생명과학과 고명곤 교수와 전북대 생명과학과 안정은 교수 연구팀이 공동으로 수행한 연구 결과는 6월 23일 미국립과학원회보(PNAS)에 공개되었다.

 

지방세포도 여러 가지? 백색지방세포와 갈색지방세포

지방세포는 에너지를 지방으로 비축하는 지방 조직을 이루는 세포들이다. 우리가 흔히 지방이라 말하는 것은 백색지방으로, 남은 열량이 저장되고 축적되면 비만을 유발하기도 한다. 이와는 반대로 갈색지방세포는 지방을 태워 에너지와 열을 방출하는 역할을 한다.

본디 갈색지방은 열손실에 취약한 신생아일 때에만 활성화되었다가 이내 퇴화한다고 알려져 있었다. 그러나 2009년, 일부 성인에게도 갈색지방세포가 존재한다는 사실과 함께, 비만인 사람은 갈색지방세포의 활성이 떨어진다는 연구결과가 함께 알려지면서 갈색지방은 일약 비만 치료의 열쇠로 주목받았다.

우리 몸에는 비만의 원인인 백색지방세포와 지방을 태우는 갈색지방세포, 비만치료의 열쇠로 주목받는 베이지색 지방세포가 있다. ©GettyImagesBank

UNIST와 전북대 연구진이 발표한 ‘백색지방을 갈색지방으로 바꾸는 방법’은 정확히 말하자면 ‘베이지색지방세포’를 활성화하는 것이다. 베이지색 지방은 백색지방과 갈색지방의 중간 형태로, 백색지방이 갈색화하며 변한 것이다. 베이지색지방은 갈색지방과는 달리 대부분의 성인이 보유하고 있으며, 운동 상황, 낮은 실내온도, 매운 음식 섭취 등의 요인에 따라 활성화되는 것으로 알려져 있다.

지방의 갈색화는 지방세포 속 ‘미토콘드리아’가 요인이다. 미토콘드리아는 에너지를 태워 열을 발생시키는 세포 소기관으로, 철이 풍부한 미토콘드리아를 많이 포함한 세포일수록 갈색을 띤다. 미토콘드리아는 호흡을 통해 포도당과 산소를 소모하고 ATP 에너지를 만들어내는데, 갈색지방세포의 미토콘드리아는 단백질 막이 있어 ATP 합성을 막고 심지어 모든 에너지를 열로 내보낸다.

 

고지방식을 먹인 쥐도 살이 찌지 않았다?

연구팀은 쥐 실험을 통해 지방조직 내의 ‘TET 단백질(Ten-eleven translocation)’을 억제하면 베이지색지방이 활성화되며 백색지방세포가 갈색지방세포화 된다는 결과를 얻었다. 뿐만 아니라 기존 갈색지방세포는 더욱 활성화 되어 열량 소비를 촉진하고 비만을 예방할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 연구팀은 비만 생쥐의 지방 조직에서 TET 단백질이 과다하게 발현되어 있다는 점에 착안해 이와 같은 실험 및 연구를 고안했다고 밝혔다.

연구팀의 생쥐 실험의 결과이다. (좌) 고지방식을 먹였을 때 TET 단백질이 결핍된 쥐(붉은색)의 체중 증가가 단백질을 조절하지 않은 쥐(푸른색)에 비해 덜하다는 것을 알 수 있다. (우) TET 단백질이 결핍된 쥐의 지방세포인 우측 열의 지방세포가 좌측 열에 비해 크기 변화가 크지 않다는 것을 알 수 있다. ©UNIST 제공

TET 단백질 발현이 억제된 생쥐는 고지방식을 먹이며 비만을 유도해도 체중 증가와 지방세포의 크기 증가 모두 억제되었다. 또한 인슐린 저항성, 고지혈증, 지방간 등 대사질환 관련 지표가 모두 좋아지는 것으로 나타났다. 이에 연구팀은 TET 단백질의 발현이 지방세포의 에너지 대사 과정과 관련이 있을 것이라는 가설을 세우고, 지방세포 배양과 동물모델 활용을 통해 생체 내외에서 이를 검증했다.

쥐에게 고지방식을 먹인 경우, TET 단백질이 결핍된 쥐(붉은색)의 인슐린 저항성이 단백질을 조절하지 않은 쥐(푸른색)에 비해 개선됐다. ©Byun et al. pnas

 

갈색지방을 늘리는 비법? TET 단백질과 아드레날린 수용체

TET 단백질은 조직 특이적으로 발현되는 단백질로, 각종 세포의 분화를 조절하며 혈액암 및 여러 고형암의 발달을 억제하는 중요한 역할을 한다. 그동안 TET 단백질이 지방세포의 분화에도 영향을 미치고 에너지 대사에도 관여하고 있을 것이라는 가능성은 제기되어 왔으나 그 작용 메커니즘은 무엇인지 밝혀지지 않았다. 이번 연구는 TET 단백질의 구체적 역할을 분자 수준에서 규명했을 뿐 아니라, 실제 생체 내의 TET 단백질을 조절하여 비만 치료에 활용할 수 있는 길을 제시해준 면에서도 의미가 크다.

교감신경계의 작용을 매개하는 아드레날린 수용체 중에서도 ‘베타3 아드레날린 수용체’는 뇌에서 내려온 신호를 전달해 지방세포가 에너지를 연소하고 열을 내도록 매개하는 역할을 한다. 연구팀은 TET 단백질이 유전자 발현을 억제하는 효소(히스톤 탈 아세틸화 효소)와 결합하고, 이 억제효소를 베타3 아드레날린 수용체 유전자 영역까지 안내하는 길잡이 역할을 해서 베타3 아드레날린 수용체 발현을 직접적으로 조절한다는 것을 확인했다.

연구팀에서 제공한 TET 단백질에 의한 베타3 아드레날린 수용체 발현 조절 원리 모식도이다. ©UNIST 제공

따라서 TET 단백질을 억제하면 베타3 아드레날린 수용체의 발현이 증가하고, 그에 따라 지방 조직의 열 생성과 지방분해, 에너지 소비가 촉진되는 것이다. 이러한 사실은 비만, 당뇨 등 대사질환의 치료로 이어질 것으로 기대된다. 연구팀은 이제껏 몰랐던 TET 단백질의 새로운 역할 뿐 아니라 그 원리와 활용 방향까지 함께 밝혀낸 것이다.

(좌) TET 단백질이 결핍된 실험쥐의 열 생성 증가와 (중, 우) 열 생성 단백질의 발현이 증가함을 보여주는 그래프다. ©UNIST

TET 억제 실험쥐(붉은색 막대)의 (좌)내장지방세포와, (우) 피하지방세포에서 베타3 아드레날린 수용체의 발현 및 mRNA가 증가한 것이 관찰됐다. ©Byun et al. pnas

후성유전학에 있어서도 큰 발견, 비만 뿐 아니라 암 치료로도 이어질까

‘유전’하면 유전자의 DNA 염기서열을 떠올리는 경우가 많지만, 염기서열 변화 없이도 유전자의 기능 변화에 따른 형질이 후대로 유전되는 경우가 있다. 이를 연구하는 학문을 ‘후성유전학(epigenetics)’이라 하는데, TET 단백질 역시 후성유전학적 효소이다.

세포의 핵 내부에는 실 형태의 DNA 염기가닥이 감긴 실패 역할을 하는 ‘히스톤’이라는 단백질이 있다. 이 히스톤 단백질이 유전자 발현 및 기능 조절에 있어 핵심 인자이며, 후성유전 효소에 의해 히스톤 단백질의 화학적 변성이 조절된다. 히스톤 단백질의 DNA 염기가닥 중 시토신 기에 메틸 작용기가 붙어 ‘DNA 메틸화’되면 유전자 발현이 억제되고, 반대로 아세틸 작용기가 붙어 ‘DNA 아세틸화’되면 유전자 발현이 촉진된다. TET 단백질의 경우 ‘탈 아세틸화’에 작용하기에 유전자 발현 억제로 작용하는 것이다.

DNA를 감싼 히스톤 단백질은 후성유전의 핵심적인 요소다. ©pixabay

이번 연구는 DNA 메틸화를 조절하는 TET 단백질이 히스톤 단백질 탈 아세틸화에도 관여하며, 효소와 결합함으로써 베타3 아드레날린 수용체 유전자 발현을 직접적으로 억제한다는 사실을 새롭게 밝힌 연구이다. 히스톤 단백질의 화학적 변성 조절 연구는 유전자 발현을 조절한다는 점에서 암과도 연관이 깊어, 비정상적인 단백질 생성을 제어함으로써 암 등의 난치성 질환 치료기술로 이어질 수 있어 촉망받는 연구 분야이다.

연구팀에서는 신물질 탐색과 비만 등 대사질환의 신약 개발 연구에 힘쓰고 있다. ©GettyImagesBank

연구팀에서는 TET 단백질의 발현과 활성을 조절하는 새로운 조절물질을 발굴하는 연구를 수행 중에 있으며, 이는 비만이나 당뇨 등 대사질환과 암 치료제 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 연구팀에서는 이제까지 소화 흡수를 방해하는 방식이었던 비만치료제를 대체할, 실질적으로 지방의 연소를 늘리는 방식의 치료를 위한 신약 개발 연구를 진행하고 있다.

연구를 주도한 UNIST의 고명곤 교수는 “TET 단백질의 작용원리를 이용해 신체 에너지 소비를 극대화할 수 있는 비만‧대사질환 등의 치료 전략을 제시한 중요한 과학적 발견”이라며 연구 의의를 설명했다. 또한 “뇌신경에 직접 작용해 식욕을 억제하거나, 소화 흡수를 방해하는 방식을 대체할 수 있는 비만치료제 개발의 전기가 될 것”이라고 덧붙였다.

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전체 댓글 (4)

  • 오언 2022년 July 11일9:16 pm

    TET 단백질의 작용원리를 이용하여 비만과 대사질환을 치료할 수 있다니 정말 신기합니다 비만치료제가 나타나면 현대인들에게 큰 도움이 될 것 같다는 생각이 듭니다 응원합니다

    • 김미경 2022년 July 15일1:43 pm

      오언 님, 안녕하세요! 사이언스타임즈 김미경입니다 🙂 기사를 흥미롭게 읽어주시고 댓글 달아주셔서 정말 감사드립니다! 저도 기사를 작성하며 너무 신기했는데요. 말씀주신 대로 얼른 상용화가 이루어져 하루종일 앉아서 일하느라 체력과 활동량이 많이 떨어진 많은 현대인들에게 큰 도움이 되길 바라봅니다 🙂

  • 복나리 2022년 July 15일8:35 pm

    생소한 분야의 처음 보는 내용인데 자세하면서도 비전문가를 위해서 쉽게 풀어주셨네요. 흥미로운 기사 잘 읽었습니다.

    • 김미경 2022년 July 20일3:13 pm

      나리 님, 안녕하세요! 사이언스타임즈 김미경입니다! 댓글 감사드립니다 🙂 무엇보다도 기사를 쉽고 흥미롭게 읽어주셨다니 무척 기쁩니다. 저도 지방세포와 후성유전학 분야가 흥미로운 한편 생소해서 기사의 전문성과 가독성을 함께 잡기 위해 많이 고민했는데요. 앞으로도 더욱 좋은 기사를 드릴 수 있도록 노력하겠습니다!

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