과학기술부와 한국과학재단이 지정한 우수 연구센터의 하나인 연세대학교 암전이연구센터(소장, 노재경 교수)의 연구 결과, 동센터 참여 연구원인 박종섭 교수(가톨릭대 의과대학)가 우리나라 여성에게 자주 발생하는 자궁경부암에서 암 발생, 진행, 전이와 관련되는 유전자들을 탐색하고, 난소암과 자궁경부암에서 새로운 약제에 의한 항암, 항전이 기전을 규명하였다.

또한, 박교수는 자궁경부암에서 신규 탐색되는 자궁경부암 관련 유전자들과 HPV E6, E7 발암 유전자들의 연관성과 작용기전을 규명함으로써, 앞으로 새로운 발암 및 전이와 연관된 표적인자를 이용하여 유용한 진단물질과 치료제를 개발 할 수 있을 것으로 기대된다.

1. 연구배경

자궁경부암은 남녀를 포함한 우리나라 암 발생의 제6위를 차지하며, 한국 여성암에서는 위암, 유방암에 이어 제3위를 차지하는 호발암으로서 매우 중요한 여성질환임.

자궁경부암의 전 단계인 상피이형증과 상피내암 환자는 자궁경부암 환자보다 최소 100-1000배 이상 많으므로 HPV감염과 연관하여 일년에 수십 만명이 진단을 받고, 수술, 방사선 치료 및 항암 화학치료를 하는데 드는 비용은 적어도 수 천억에 달함.

또한 가정의 중심이 되는 수많은 중년 여성들의 투병과 사망으로 가정이 파괴되는 등 자궁경부암에 의한 국가적인 손실은 심각함.

자궁경부암의 발생은 HPV감염에 의하여 전구암 상태인 상피이형증(dysplasia)와 상피내암 (carcinoma in situ)까지는 발생할 수 있음.

그러나, 침윤과 전이과정을 거쳐서 자궁경부암으로 진행되기 위해서는 숙주세포 내의 새로운 유전자들에 의한 조절작용 규명과 암의 발생과 진행에 연관된 새로운 세포 내 유전자들의 탐색과 작용기전에 대한 연구가 필요함.

HPV 감염과 연관되어 자궁경부암의 발암 기전과 항암, 항바이러스 기전에 관여하는 새로운 유전자들을 탐색하고 그들의 기능을 밝혀내는 것은, 생명과학을 최전선에서 연구하면서 부인암 환자를 치료하는 임상의사로서 수행할 수 있는, 경쟁력이 있고 가치가 있는 연구과제임.

부인암의 진행과 전이를 억제할 수 있는 다양한 항암제, 화학요법 치료제들의 작용기전을 과학적, 기능적으로 검증할 수 있는 실험적인 부인암 질환모델 체계에서 규명하고, 발암과 진행 및 전이를 억제할 수 있는 새로운 물질을 밝혀서 효과적인 치료를 수행할 수 있는 임상적 protocol을 새롭게 개발하고자 하였음.

2. 연구내용

국내에서 발생하는 여성 암에서 발생 빈도가 높은 자궁경부암의 기전 연구에서 'HPV E7에 의하여 IRF-1의 기능을 억제하는 면역 회피 기전 (HPV E7-induced, IRF-1-mediated immune escape mechanism)'이 자궁경부암의 발생과정에서 일어난다는 사실을 분자생물학적으로 세계 최초로 규명하여 2000년에 J Biol Chem과 2002년 Cancer Letters에 게재하였으며 (그림 1), 이와 같은 가설을 자궁경부암의 세포 및 동물 질환 모델에서 추후 검증하였음.

p53 단백질과 유사한 구조를 갖고 있는 p73은 HPV-E6 단백질이 표적하는 새로운 세포내 단백질이며, E6가 단백질 분해작용과 DNA 결합에 영향없이 p73의 아미노 말단 전사활성 부위와 결합하여 전사활성을 방해함을 입증하였음.

이 결과는 HPV-16 E6 단백질과 p53의 불활성화 기전에 부가하여 p73은 양성 콘디로마를 형성하는 HPV-11 E6 단백질과도 반응하므로 성장억제인자의 역할을 수행함.

난소암 세포에서 IFN- 에 의해 IRF-1과 ICE의 발현을 통한 apoptotic pathway로 세포의 성장이 억제된다는 기전을 밝혔으며, 난소암 치료에서 부가적으로 사용되는 IFN- 의 임상적 적용 가능성을 제시하였음.

난소암 세포에서 retinoid 유도체에 의한 성장억제는 apoptosis 기전을 통하여 되며, 유도체들에서 4-HPR이 RAR에 대한 전사 활성 반응이 적으면서도 AP-1에 대한 억제 효과가 크며, 암 세포의 전이 기능도 억제함을 규명하였음.

As2O3를 처리한 후 자궁경부암 세포증식이 억제되었고, 아포프토시스가 관찰되었다. RT-PCR과 Western blot 상 HPV E6/E7 유전자 표현이 억제되었으며, HPV URR CAT 활성도가 저하되어 나타났음.

또한, As2O3는 HPV URR의 AP-1에 해당하는 부위에서 전사 활성을 억제하며. 암 전이 기능도 억제함을 관찰할 수 있었음.

As2O3는 자궁경부암 세포에 대한 성장 억제 효과와 인유두종 바이러스의 E6/E7 발암유전자 표현을 억제하며, 전이 기능에 기여하는 AP-1을 제어하여 전이 작용도 억제하므로 향후 자궁경부암 치료에 새로운 접근방법을 제시하였음.

HPV감염에서 유발된 자궁경부암에 대한 연구를 일관되게 하면서 분자 - 세포 - 동물- 환자를 연결할 수 있는 총체적인 실험적인 질환 모델을 완성하기 위한 노력을 집중하여 "분자생물학적 연구를 수행할 수 있는 체계 - cervical cancer cell line, HPV gene transfected stable cell line, HPV gene inducible cell line system- HPV gene transgenic mice (그림 2)- HPV infection, dysplasia, cervical cancer 환자"를 확보하고 있음.

3. 연구성과 및 향후계획

새로운 세포내 표적인자를 이용하여 기능적인 측면에서 보다 효과적인 여성암의 진단물질과 치료제를 개발하기 위한 기초자료를 제공할 수 있었으며,

한국 여성에서 호발하는 자궁경부암과 난소암에서 발암, 전이, 항암 기전을 정확히 이해하고, 효과적인 임상적 관리를 위한 기초자료를 제공함으로써 의과학의 발전에 기여할 수 있음

또한 한국인 고유의 여성암의 특성과 기능을 파악함으로써, 향후 새로운 발암 및 전이와 연관된 표적인자를 이용하여 유용한 진단물질과 치료제를 개발할 수 있을 것으로 기대됨.

자궁경부암과 연관하여 발암과 전이 과정에서 HPV 감염과 연관된 유전자의 기능을 연구하기 위하여 자궁경부암의 총체적 실험 질환모델에서 자궁경부암 관련 유전자들의 기능적인 작용을 밝히는 과정은 생명과학적인 연구를 통하여 임상적으로 적용할 수 있는 translational research의 전형적인 모습임.

이 연구 결과로서 자궁경부암 연관 유전체들을 이용한 암의 조기 진단과 종양표지 및 전이 예측 후보 유전자 물질을 발굴하여 질환 모델에서 후보 유전자들을 실험 동물과 환자 조직에서 검증하며, 임상적 적용을 위한 전임상 연구를 수행하여 새로운 진단법, 치료법, 신약개발연구에 활용할 수 있는 연구개발의 기반을 확보할 수 있을 것임.

향후 한국 여성 자궁경부암, 난소암 환자에게 고유한 진단법과 치료법 제시하기 위한 임상연구를 수행하며, 개인별 자궁경부암에 대한 유전자 정보 분석과 예방 가능성과 치료효과 예측도에 근거한 맞춤 모델을 제시할 것임.

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문의 : 가톨릭대학교 의과대학 박종섭 교수

전화 : 02- 590-2748 (교수실), 011-445-9999 (hand phone)

E-mail : jspark@catholic.ac.kr

한국과학재단 홍보팀 이미영(전화/042-869-6112)