July 19,2018

암 면역요법, 일부 환자에게만 효과 있는 이유

면역항암제 표적 밝혀 치료에 도움

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현재 암 의료진이 고심하는 일 가운데 하나는 각광받는 암 치료법인 면역요법이 어떤 경우에는 극적인 효과를 나타내지만, 왜 많은 암 환자들에게는 별 도움이 되지 않는가 하는 이유이다.

이 의문에 대해 미국 다나-파버 암연구소(Dana-Farber Cancer Institute)의 두 연구그룹이 면역요법의 내성 여부에 영향을 미치는 암세포의 유전적 기전을 발견해 과학저널 ‘사이언스’(Science) 4일자에 각각 발표했다.

연구팀은 이번 연구 결과가 새로운 신약의 치료 표적을 알아내고 암 면역치료의 이점을 더 많은 환자들과 여러 유형의 암에도 적용할 수 있을 것이라고 밝혔다.

첫 번째 연구는 암 면역요법인 체크포인트 저해제로 치료받은 진행성 신장암 환자의 임상시험에 초점을 맞췄다. 이 연구에는 다나-파버 암연구소와, 다나-파버 및 ‘MIT와 하버드 브로드 연구소’ 두 곳에 적을 둔 엘리저 밴 알렌(Eliezer Van Allen) 박사가 이끄는 브로드 연구소 연구진, 다나-파버 비뇨생식기 암 랭크 센터 책임자인 토니 추위이리( Toni Choueiri) 박사가 참여했다.

두 번째 연구는 흑색종 암세포에서 면역요법 내성 기전을 확인한 연구로, 다나-파버의 암 면역요법 연구센터 책임자인 카이 부허페니히(Kai Wucherpfennig) 박사와 셜리 류(Shirley Liu) 박사가 수행했다.

암 치료에서 인체 면역체계를  이용한 치료법이 부각되고 있다. 그러나 면역항암제의 치료 효과가 암 종류에 따라 달라 이에 대한 연구가 활발하게 진행되고 있다.

암 치료에서도 인체 면역체계를 이용한 치료법이 부각되고 있다. 그러나 면역항암제의 치료 효과가 암 종류에 따라 달라 이에 대한 연구가 활발하게 진행 중이다. Credit: Pixabay

암 면역요법, 왜 일부 환자에게만 효과 있을까

두 그룹은 세포에서 DNA가 패키지되는 것을 조절하는 단백질 그룹의 변화가 면역 체크포인트 억제에 대한 암세포의 저항을 조종한다는 사실을 발견했다. 염색질 개조 복합체(chromatin remodeling complex)로 불리는 단백질 그룹은 SWI/SNF로 알려져 있으며, 그 구성요소들은 ARID2, PBRM1 및 BRD7 유전자 가운데 서로 다른 유전자들로 부호화된다. SWI/SNF가 하는 일은 단단히 감긴 DNA 가닥을 열어 세포가 그 청사진을 읽어내 특정 유전자로 하여금 단백질을 만들어내도록 하는 것이다.

밴 알렌과 추위이리 박사가 이끄는 연구팀은 투명 세포 신장암(ccRCC)으로 불리는 전이성 신장암 환자들 중 어떤 이들은 PD-1 체크포인트를 봉쇄하는 면역 체크포인트 저해제 치료에 임상적으로 좋은- 때로는 지속적인 반응을 보이는 반면 다른 환자들은 왜 그렇지 않은지 이유를 확인하고자 했다.

연구팀은 ccRCC가 흑색종이나 비소세포 폐암 및 특정 유형의 대장암과 같이 면역요법에 잘 반응하는 다른 유형의 암과 다르다는 사실에 호기심이 발동했다. 이 다른 유형의 암 세포에는 치료의 단서가 될 수 있는 특유의 신생항원(neoantigens)을 만드는 많은 DNA 돌연변이가 포함돼 있다. 이 신생항원을 통해 환자의 면역체계가 종양을 인식하고 공격하며, 종양의 미세환경(microenvironment)을 암과 싸우는 T세포에 적합하게 만든다. 이에 반해 ccRCC 신장암 세포는 돌연변이가 거의 없고, 몇몇 진행성 전이암 환자들만 면역요법에 잘 반응한다.

항암 면역요법 치료제 가운데 하나인 니볼루맙 단일클론 항체가 세포사멸 단백질1의 세포외 영역에 부착돼 있는 모습.  Credit: Wikimedia Commons / Fvasconcellos

항암 면역요법 치료제 가운데 하나인 니볼루맙 단일클론 항체가 세포사멸 단백질1의 세포외 영역에 부착돼 있는 모습. Credit: Wikimedia Commons / Fvasconcellos

PBRM1 유전자 기능 상실이 면역계 자극

연구팀은 ccRCC 종양이 면역요법에 반응하거나 혹은 저항하는데 영향을 미치는 다른 특성들이 있는지 조사하기 위해 체크포인트 억제제인 니볼루맙(nivolumab: 상품명 Opdivo) 임상시험 치료를 받은 환자 35명의 종양 표본을 전유전체 DNA 시퀀싱 기법(whole-exome DNA sequencing)으로 분석했다. 아울러 유사한 약물로 치료받은 전이성 ccRCC 환자 63명의 표본도 분석했다.

분석 자료를 확인한 결과 연구팀은 면역치료를 받고 더 오래 생존한 환자와 암이 더 이상 진행되지 않은 환자들의 종양세포에서는 기능성 PRBM1 유전자가 결핍됐다는 사실을 발견했다(ccRCC 신장암 환자의 약41%는 비기능성 PBRM1 유전자를 가지고 있다). 이 유전자는 SWI/SNF 염색질 개조 복합체의 PBAF 아형 하위단위인 BAF 180이라는 단백질을 부호화한다.

PBRM1 유전자 기능 상실은 암세포로 하여금 면역계 자극에 관여하는 IL6/JAK-STAT3 유전자 경로를 비롯한 다른 유전자 발현을 증가시키는 결과를 가져왔다.

이번 발견이 아직은 면역치료 반응을 살펴보는 테스트로 직접 이어지지는 않는다. 추위이리 박사는 “우리는 대규모의 무작위 대조 임상시험에서 이와 같은 특정 유전체 변화를 관찰하려고 했고, 언젠가는 이 발견들이 유전체 변화에 기반한 전향적 임상시험의 원동력이 되기를 기대한다”고 말했다.

연구를 수행한 다나-파버 암연구소의 엘리저 밴 알렌, 토니 추위이리, 카이 부허페이니 박사(왼쪽부터).  Credit: Dana-Farber Cancer Institute

연구를 수행한 다나-파버 암연구소의 엘리저 밴 알렌, 토니 추위이리, 카이 부허페이니 박사(왼쪽부터). Credit: Dana-Farber Cancer Institute

다른 팀 연구와 같은 목표분자 찾아내

두 번째 논문에서 부허페니히 박사가 이끄는 연구팀은 이 문제를 다른 각도에서 보고했다. 이들은 종양이 면역 T세포에 의해 사멸하지 않고 저항토록 만드는 원인을 찾기 위해 CRISPR / Cas9 유전자 편집기술을 사용해 흑색종 세포의 유전체를 면밀히 조사했다. T세포에 대한 흑색종 세포의 저항에 영향을 주는 약 100개의 유전자가 검색됐다. 이 유전자들을 비활성화시키자 암세포들이 T세포에 반응해 살해됐다.

연구팀은 연구 영역을 좁혀 SWI/SNF 염색질 개조 복합체의 PBAF 아형이 면역 T세포에 대한 내성과 관련이 있다는 사실을 밝혀냈다. 이 단백질은 밴 알렌과 추위이라 박사가 신장암에서 제시한 것과 같은 단백질군이다.

실험에서 PBRM1 유전자를 제거하자 흑색종 세포는 T세포에 의해 생성된 인터페론-감마에 더욱 민감하게 반응했고, 이 반응에 따라 신호분자가 생성돼 더욱 많은 종양-대항 T세포가 종양 안으로 보충됐다. 연구팀에 따르면 PBAF 복합체의 다른 두 유전자인 ARID2과 BRD7도 또한 일부 암에서 돌연변이가 된 것으로 발견됐다. 이 암들은 ARID2 기능이 상실된 흑색종과 같이 체크포인트 억제제에 더 잘 반응했다.

저자들은 “이들 유전자가 만드는 단백질 생성물이 비활성화된 돌연변이가 종양 세포로 하여금 T세포 매개 공격에 반응하도록 하기 때문에 면역요법의 표적이 된다”고 지적했다. 저자들은 이러한 목표 분자들을 변화시키는 방법을 찾는 일은 “면역요법에 반응하지 않는 암을 포함해 더 많은 환자군에 면역요법의 이점을 확대하기 위해 중요할 것”이라고 덧붙였다.

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